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这一年,化学界的大事件!崔屹、游书力、饶子和等团队成果上榜

高分子科学前沿

 作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID:Polymer-science)

刚刚过去的2020年,化学界发生了这些大事……

在刚刚过去的2020年,注定是人类历史上不平凡的一年。在过去人们的想象中,2020是科幻的的象征。在各种科幻作品中,人类的各种科技突破都发生在2020年代,星际旅行,时空穿越,外星人到访,星际殖民等等等等……然而,让人们万万没有想到的是,与人们一起迎接2020年的尽然是一场突如其来的新冠病毒疫情。新冠病毒的肆虐深刻改变了世界各地人们的生产生活,改变了很多人的命运。同时也改变了化学界的研究风向。

在2020年年底,C&EN总结了2020年化学界的主要突破,其中最为重要的莫过于对新冠病毒的研究。

【传染性疾病研究】

1. 冠状病毒研究在2020年占主导地位(Coronavirus research dominated 2020)

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在2020年12月11日,Anhvinh Doanvo 和 Maimuna Majumder团队利用人工智能和机器学习技术对相关文献数据库中海量已发表文章的摘要进行分析,汇总分析了截止2020年8月份新冠病毒与其他类型冠状病毒相关研究的相对比例。结果发现,在被分析的时间段内,对于新冠病毒的研究报道的数量急剧增加,研究热度远远超过对其他类型冠状病毒的研究:

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同时,统计分析结果表明,迄今为止,与其他(非COVID-19)冠状病毒疾病实验室驱动的研究相比,COVID-19研究主要基于临床及模型领域。此外,有关新冠病毒的研究侧重于公共卫生,暴发报告,临床护理和冠状病毒检测,而针对基础微生物学(包括发病机理和传播)的研究则相对较少。该工作以题为“Machine Learning Maps Research Needs in COVID-19 Literature”发表在《Pattern》上

2. 四篇Science加一片Nature子刊,揭示新冠病毒结构的秘密

1月10日新冠病毒的遗传编码被发布后,结构生物学家迅速采取行动,了解了该病毒蛋白质的三维结构。对于病毒蛋白质外壳三维结构信息的分析不仅可以让人们理解病毒在分子水平上的致病机理,同时对于药物,疫苗的研发以及抗体疗法的实施都具有指导意义。其中新冠病毒的刺突蛋白是药物,疫苗和抗体作用的关键靶点。2020年3月13日,美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Jason McLellan教授团队使用冷冻电镜(Cryo-EM)技术解析了新冠病毒SARS-CoV-2的刺突蛋白结构。研究结果提供了新冠病毒相比于其他冠状病毒对血管紧张素转换酶2具有更高结合能力的生物物理及结构证据。同时对于传统冠状病毒具有很好治疗效果的抗体与新冠病毒刺突蛋白的结合效果很差,这在一定程度上限制了目前抗体疗法对于新冠肺炎的治疗。该工作以题为“Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation”发表于《Science》上。

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病毒入侵细胞需要刺突蛋白的帮助。进入细胞后发挥作用则需要更多其他蛋白组分的功能。例如进入细胞后病毒需要RNA聚合酶和各类蛋白酶辅助病毒的复制。2020年3月15日,清华大学和上海科技大学的饶子和院士,娄智勇教授和王权教授等联合研究团队使用冷冻电镜技术解析了新冠病毒的RNA聚合酶结构。并解析了病毒RNA聚合酶与药物瑞德西韦的作用模式。新冠病毒的聚合酶结构域采用病毒聚合酶家族的保守结构,包含三个子结构域分别为fingers子域,palm子域和thumb子域。该研究以题为“Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus”发表于《Science》上。

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2020年4月24日,德国吕贝克大学Rolf Hilgenfeld研究团队解析了主蛋白酶结构并分析了该蛋白酶与α-酮酰胺抑制剂的作用模式。基于解析得到的珠蛋白酶结构优化得到的抑制剂药代动力学特征显示出明显的肺向性并适用于吸入给药。这一工作使结构分析指导药物设计的目标更近了一步。该工作以题为“Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors”发表在《Science》上。

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为了研究新冠病毒的抗原性,2020年3月8日,美国斯克里普斯研究所的Nicholas C. Wu团队解析了一种从恢复期SARS患者的体内分离得到的中性抗原CR3022与新冠病毒刺突蛋白的结合模式。结构显示,在复合物中,CR3022位于新冠病毒刺突蛋白高度保守的表位,并远离受体结合位点。结构模型进一步表明,只有当三聚体刺突蛋白上的至少两个受体结合域呈“ up”构型并稍微旋转时,CR3022才能进入结合表位。该结果以题为“A highly conserved cryptic epitope in the receptor binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV”发表于《Science》上。

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2020年12月,美国MIT的Mei Hong团队使用固体核磁技术研究了新冠病毒包膜蛋白E的结合及药物结合位点的特征。在模拟内质网-高尔基中间室膜的脂质双层中,E跨膜蛋白域(ETM)形成围绕狭窄孔的五螺旋束。由于三个苯丙氨酸残基堆积在每个螺旋内以及螺旋之间,因此其结构偏离了理想的α螺旋几何形状。该结构为设计抑制剂作为抗病毒药物奠定了基础。文章以题为“Structure and drug binding of the SARS-CoV-2 envelope protein transmembrane domain in lipid bilayers”发表于《Nature Structural & Molecular Biology》上。

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除了这几项具有重要指导意义的研究之外,在新冠病毒数据库中还有更多的蛋白结构数据。但是这些数据对于指导人们开发合理药物和疫苗等还远远不够,期待接下来的研究能进一步充实该数据库,并指导人们早日战胜新型冠状病毒。

3. 不可思议,化学界对口罩的研究达到顶峰

随着新冠病毒的肆虐,亚洲国家的人们迅速戴上了口罩以阻止病毒的传播,但其他地方的人们在这方面的行动迟缓了很多。欧美的公共卫生官员认为,他们对SARS-CoV-2的传播方式还不甚了解,并担心鼓励人们购买口罩可能会导致卫生保健工作者短缺。然而,在几个月内,人们对实际效果的观察和实验室测试,以及美国疾控中心CDC的报告(Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2020, DOI: 10.15585/mmwr.mm6928e2 and 10.15585/mmwr.mm6931e1)均显示,佩戴口罩确实有助于减缓疾病的传播。美国疾病预防控制中心确认,佩戴口罩减少了人们呼气时释放的含病毒的飞沫数量,也可以最大程度地减少飞沫的吸入。

为了帮助人们找到或缝制最有效的可重复使用的口罩,芝加哥大学和阿贡国家实验室的Supratik Guha研究团队试图确定最佳的可用于制作口罩的面料。研究结果显示,使用多层棉-丝,棉-雪纺以及棉-绒布的多层组合的方式可阻挡80%小于300 nm的飞沫颗粒以及90%大于300 nm的飞沫颗粒。同时研究发现,如果口罩和脸型不匹配造成的间隙可能会减少60%的过滤效率。该研究结果以题为“Aerosol Filtration Efficiency of Common Fabrics Used in Respiratory Cloth Masks”发表在《ACS Nano》上。同时Lancet Microbe杂志上的一篇报告指出,新冠病毒在口罩外层的存活时间大概为7天,因此,人们需要时常更换口罩(Lancet Microbe 2020, DOI: 10.1016/S2666-5247(20)30003-3)。

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同时该团队以题为“Response to Letters to the Editor on Aerosol Filtration Efficiency of Common Fabrics Used in Respiratory Cloth Masks: Revised and Expanded Results”在《ACS Nano》上对研究结果做了进一步拓展。

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斯坦福大学Yi Cui团队发现,在自制口罩内添加由面巾纸制成的一次性过滤器可获得更好的效果。并将结果以题为“Household Materials Selection for Homemade Cloth Face Coverings and Their Filtration Efficiency Enhancement with Triboelectric Charging”发表在《Nano Letters》上。

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在过去的一年中,我们对新冠状病毒如何传播,如何治疗以及谁最容易感染的理解发生了变化。早期的公共卫生建议着重于减少病毒在表面和物体上的传播,但是表面传播的重要性很快就受到质疑,并且研究开始集中在空气传播。长期以来,医生就知道病毒会存在于会迅速掉落到地面上的大量飞沫中。但是,较小的飞沫在空中飘动时会传播疾病的想法是有争议的。然而在武汉和意大利相关的研究报告中显示,病毒可以通过气溶胶的形式传播(Nature 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2271-3; Environ. Res. 2020, DOI: 10.1016/j.envres.2020.109754)。同时,研究显示血型不同被感染的几率也不同,其中A型血比O型血具有更高的感染几率(medRxiv 2020, DOI: 10.1101/2020.05.31.20114991, 10.1101/2020.03.11.20031096, and 10.1101/2020.04.08.20058073; Br. J. Haematol. 2020, DOI: 10.1111/bjh.16797),但是另外的研究报告又否认了这一观点(Transfusion 2020, DOI: 10.1111/trf.15946; Ann. Hematol. 2020, DOI: 10.1007/s00277-020-04169-1)。

【天体化学】

随着地球气候的快速变化,我们自己的大气层引起了众多科学家的关注。但是其他行星的大气层在2020年带来了一些惊喜,并为未来的许多天体化学家提供了许多工作。

2020年9月,来自英国剑桥大学的Jane S. Greaves团队通过光谱在金星大气中发现了磷化氢(PH3)的存在。在地球大气中,磷化氢并非自然产生的化学物种,而是由生命活动产生。并且磷化氢的化学性质并不稳定。金星大气中磷化氢的发现说明我们的化学知识还有待完善,或者还有更加令人激动的解释:金星上有存在生命的可能。相关文章以题为“Phosphine gas in the cloud decks of Venus”发表在《Nature Astronomy》上。

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其实在2020年4月份,相关的研究就揭示了我们对金星大气的理解还存在缺陷。来自约翰霍普金斯大学应用物理实验室的Patrick N. Peplowski团队通过新的技术和算法发现金星大气中氮气的浓度比原先想象的要高1到1.5倍。该团队表示,金星的大气层可能被划分为不同成分的区域,这与100 km高度的气体均匀理论相反。新的大气行为模型可能会适用于计算系外行星大气中氮气的浓度。该工作以题为“Chemically distinct regions of Venus’s atmosphere revealed by measured N2 concentrations”发表于《Nature Astronomy》上。

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2020年3月,来自美国加州大学伯克利分校的Peter Gao团队使用系外行星和计算机模型的光谱数据来简化天文学家试图理解这些遥远世界大气成分的难题。他们发现,硅酸盐气溶胶在较热行星的大气中占主导,而烃气溶胶在较冷行星大气中占据主导地位。铁等其他物种仅扮演次要角色。这一发现将帮助天文学家去除杂质信号,并有助于深入理解系外行星的大气。该研究以题为“Aerosol composition of hot giant exoplanets dominated by silicates and hydrocarbon hazes”发表于《Nature Astronomy》上。

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【温室气体】

在已经过去的2020年,为了减缓新冠病毒在全球的快速传播,各种政策和商业行为都被限制。人们的生产生活也被空前的减慢。随着而来的最大的变化就是地球大气中CO2的排放量。2020年10月,清华大学刘竹副教授团队以题为“Near-real-time monitoring of global CO2 emissions reveals the effects of the COVID-19 pandemic”的研究在《Nature Communication》揭示了2020年上半年的CO2排放量相比2019年同期减少了8.8%,相当于15.51亿吨。

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同时,麻省理工学院的Jesse H. Kroll团队以题为“The complex chemical effects of COVID-19 shutdowns on air quality”的文章在《Nature Chemistry》揭示了大气主要污染物之一的氮氧化物的排放量也大幅度减少,这主要得益于疫情导致的汽车尾气的减少。

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此外,将CO2转变为燃料进行再循环利用的聚胺类材料的研究也获得了进展。2020年7月,加州大学伯克利分校的Rebecca L. Siegelman团队构筑了符合美国能源部相关标准的聚胺MOF材料,并用于CO2捕获再利用。该材料可以吸收模拟电厂烟道排放中的90%的温室气体。用低压蒸汽处理可以释放温室气体并可使材料重生再利用。相关文章以题为“Cooperative carbon capture and steam regeneration with tetraamine-appended metal–organic frameworks”发表于《Science》上。

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【有机合成】

1. 实验室炫酷的合成工具

合成实验离不开实验室的各类工具的帮助。在2020年,脑洞大开的科学家们连这些工具也没有放过,对各类工具进行了令人叹为观止的创新。

旋转反应器

2020年9月30日,韩国蔚山国立科学技术研究院和波兰科学院的Bartosz Grzybowski及其同事设计了一种新型的圆形微反应器,可以以最高每分钟5400转的速度旋转。通过该旋转反应器,化学家可以使用多个步骤进行小规模转化,并在不使用复杂的流体和混合器的情况下分离出这些反应的产物。在反应器工作时,快速旋转产生的向心力可以根据密度将溶液组织成离散的层。最稠密的层形成外环,而密度最小的层构成内环和芯。通过挑选可溶于不同层的试剂和产物,化学家可以使化合物在每次反应发生时穿过层。即使层之间的距离很小,(只有150 µm,大约是人类头发的宽度的两倍),也不会混合在一起。相关结果以题为“Concentric liquid reactors for chemical synthesis and separation”发表于《Nature》。

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智能磁子

你能否想象,在当前智能化的时代,磁子也摇身一变,成为了智能的产物,同时为化学家的合成工作增添了更多的方便。

2020年7月3日,英国华威大学的Nikolay Cherkasov和Dmitry Isakov团队制作了一种智能磁子,并用于搅拌时监测反应的进行。它由可堆叠在3D打印胶囊内的可堆叠传感器制成。该搅拌器的软件平台可免费在线免费使用,其材料和组件成本不到20美元。相关报道以题为“Monitoring Chemistry In Situ with a Smart Stirrer: A Magnetic Stirrer Bar with an Integrated Process Monitoring System”发表于《ACS Sensors》。

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移动机器人化学家

通过对体系进行大量微小的调整来优化反应对于人类科学家来说是非常繁琐费力的工作。2020年7月8日,英国利物浦大学的Benjamin Burger和Andrew I. Cooper研究团队基于机械臂制造了一台可移动的机器人,通过搭载人工智能软件,驱动该机器人进行化学反应的优化工作。在8天的时间里,机器人技术员进行了688次实验,目的是优化从水产生氢气的光催化过程。该工作以题为“A mobile robotic chemist”发表于《Nature》。

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2. 意义重大的合成反应

驯服对映体混合物

碳碳键的形成是有机化学研究中的重点和难点。同时,对应选择性合成也是非常具有挑战的工作。2020年1月31日,美国加州理工学院的 Gregory Fu研究团队通过设计一种从烷基的外消旋混合物选择性制备一种立体异构体的方法来应对这一挑战。该团队使用手性镍催化剂以及亲电试剂和亲核试剂的混合物,选择性地合成了包含两个手性中心的产物,收率高达82%,立体选择性高达95%。该小组特意使用了双齿配体异喹啉-恶唑啉,以使Ni上的自由点可以与酰胺亲核试剂上的氧结合,亲电试剂可以结合形成一种立体异构化合物。该反应与19个官能团兼容,表明其具有极好的兼容性。该催化剂有望作为有机合成中的基本合成工具。该工作以题为“Catalyst-controlled doubly enantioconvergent coupling of racemic alkyl nucleophiles and electrophiles”发表于《Science》上。

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反应时间不同,产物的手性不同

由于不同的对映异构体具有不同的应用价值,因此控制正确的对映异构体的产率在有机和药物合成中很重要。2020年6月29日,中科院上海有机所游书力研究团队发现一种前所未有的新方法来合成特定手性的化合物:通过控制反应时间。该团队通过将铱环辛二烯化合物和手性烯烃混合在溶液中形成手性催化剂,研究小组选择性地制备了一些手性胺的对映异构体。合成过程中,6分钟时,体系形成具有84-99%对映体纯度的S异构体。继续反应10小时,可以得到R异构体,其纯度为74-99%。这种差异是由催化剂的选择性引起的。在反应开始时,催化剂使S异构体迅速生成。随着时间的流逝,该异构体分解,并且形成更稳定的R异构体。该工作以题为“Time-dependent enantiodivergent synthesis via sequential kinetic resolution”发表在《Nature Chemistry》上。

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使用N2合成苯胺

N2以其牢固稳定的键而闻名,因此要使其反应,化学家需要使用金属来添加电子。然而,溶液中的亲电试剂往往会与这些金属发生反应,从而降低了N2的反应性并阻止其形成所需的有机化合物。2020年8月12日,美国耶鲁大学Patrick L. Holland团队将氮气制备成了亲电试剂。该团队使用了二酮基负载的铁来活化苯的C–H键,并与N2形成络合物。溶液中的三甲基甲硅烷基离子与结合了Fe的N2结合。这使该化合物具有亲电性,并容易受到附近苯环的进攻。芳基连接后,N2衍生的苯胺从金属上脱离形成所需要的化合物。该工作以题为“Coupling dinitrogen and hydrocarbons through aryl migration”发表在《Nature》上。

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总结:2020年,化学界同样受到疫情的冲击。不仅反应在世界各地的科学家在实验室的工作时间受到巨大挤压和限制,同时对于化学研究的主题也产生了深远的影响。世界各地的化学家和生物化学家争先恐后的加入新冠病毒的研究队伍中,相继揭示了病毒遗传信息和关键蛋白组分的结构,这些研究成果并在对药物,疫苗和抗体治疗的研发具有重大参考价值。同时,受到疫情影响,自然界变得更好了!温室气体如二氧化碳等,以及各种氮氧化物等空气污染物的排放量都大幅度减少,地球的空气质量得到了空腔的提高。除了地球大气,科学家也在金星大气中有了很多重要的发现。先是使用新的更为精确的方法重新测定了金星大气中不同气体的浓度差异,然后在进行大气中又发现了代表生命活动的物质磷化氢,这些结果都足以为天体化学掀开新的一页。有机合成方面,这一年里,科学家的创新体现在了实验室合成工具的改良上,先后制造了智能磁子,旋转反应器以及移动合成化学机器人等工具,辅助人们将化学合成反应做的更快,更好,更精准。同时人们对于合成反应的控制也更加自如,相继出现了立体选择性碳碳键的构筑,时间依赖的立体选择性合成以及N2制备苯胺等重大的研究成果。在疫情时代,这些结果让人们感到了一丝安慰,相信2021年的化学界会更加热闹,工作也更加精彩。

编者按:本文转载自微信公众号:高分子科学前沿(ID:Polymer-science)


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