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「神药」再显威!杨黄浩等让二甲双胍扮演 PD-L1 「单抗」角色,提高治疗效果

丁香学术

作者|壶江渔夫  来源|丁香学术(ID:dingxiangshiyan)

以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Blockades, ICBs)在实体瘤中「大杀四方」,取得了传统治疗方法未有的良好疗效,逐渐成为了继手术、放疗、化疗、靶向治疗后又一种重要的肿瘤治疗手段。

然而,免疫检查点抑制剂在实体瘤中的总体有效率依然仅有 20-30%。目前的 PD-1/PD-L1 等抗体类药物治疗依然存在着一些不可避免的问题, 如致命的免疫相关不良事件 (irAE)、复杂的生产工艺、高昂的成本等。此外,基于抗体的 ICBs 通过构象封闭肿瘤细胞表面的 PD-L1 而达到治疗效果。这种阻断作用是暂时的,可能由于细胞内 PD-L1 主动重新分布到细胞膜而减弱,导致治疗效果受损。

福州大学的杨黄浩团队将二甲双胍「老药新用」,研制出了一种自组装的纳米片(MS NPs)。该纳米片是由二甲双胍 Met(作为一种免疫佐剂)和抗癌药物 SN38(即 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱,作为一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂)组装而成。其作用机制不同于传统的抗体类 ICBs,这种纳米片主要是干扰内源性的 PD-L1 表达,进而达到了类似 ICBs 的抗肿瘤效果。

该研究成果以 Reducing PD-L1 expression with a self-assembled nanodrug: an alternative to PD-L1 antibody for enhanced chemo-immunotherapy. 为题,发表在了 2021 年 1 月 1 日的 Theranostics 上 [1]。

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图片来源:Theranostics

研究内容:

此前有研究报道,二甲双胍可以抑制肿瘤进展,改善癌症患者的预后和生存率。此外,也有研究显示,Met 可以诱导 PD-L1 糖基化异常,导致内质网介导的 PD-L1 降解,从而促进抗肿瘤免疫。这些发现表明,二甲双胍的新用途可能会为解决免疫检查点治疗的困境带来一线曙光。

为了寻找新的治疗药物,解决抗体类 ICBs 因 PD-L1 重分布而导致疗效受损的问题,研究团队研制了一种新型的纳米片。研究团队将二甲双胍 Met 与化疗药物 SN38 通过氢键和静电相互作用自组装成纳米片自组装成纳米片(MS NPs)。

将该纳米片递送到肿瘤组织后,化疗药物 SN38 可以直接介导细胞毒作用,杀死部分癌细胞,释放大量肿瘤裂解物(包括肿瘤抗原),召募免疫细胞浸润到肿瘤组织中;同时,二甲双胍可以诱导 PD-L1 的糖基化异常,促进内质网介导的 PD-L1 降解,降低内源性 PD-L1 的表达,促进浸润的免疫细胞的杀伤活性。

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 图片来源:Theranostics

为了验证这种纳米片的效果和可行性,研究团队首先进行了一系列体外实验。

研究团队用制备的纳米片 MS NPs 处理肿瘤细胞 MB231,随后从细胞总 PD-L1 表达量(Western Blot)、细胞表面 PD-L1 水平(流式细胞分析)、PD-L1 定位(荧光共定位)等不同的角度进行分析,验证了纳米片 MS NPs 可以介导内源性的 PD-L1 表达降低。

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图片来源:Theranostics

是骡是马,得拿出来遛一遛。研究团队又将纳米片 MS NPs 用于治疗 4T1 荷瘤小鼠,同时设置了不同的对照组:生理盐水组、PD-L1 抗体治疗组、二甲双胍 Met 组、单纯化疗 SN38 组、Met/SN38 序贯治疗组。结果发现,与对照组小鼠相比, MS NPs 组的小鼠肿瘤生长被显著抑制,小鼠的生存时间显著延长。

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图片来源:Theranostics

同时,研究团队还发现,纳米片 MS NPs 不仅可以显著抑制肿瘤的生长,还可以显著抑制肿瘤的转移。

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图片来源:Theranostics

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图片图片来源:Theranostics

最后,为了探究纳米片 MS NPs 的安全性,研究团队给予小鼠静脉注射 MS NPs (24 mg/kg),采用血常规和血液化学方法评价 MS NPs 的潜在体内毒性。

结果显示,MS NPs 处理组小鼠与生理盐水处理组比较,血常规各项指标均在正常范围内。血液中的重要肝功能指标,包括丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) 的水平似乎也是正常的。血液中的尿素水平 (肾功能的指标) 也在参考范围内。因此,治疗剂量的 MS NPs 是安全的。

研究意义:

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图片来源:Theranostics

研究团队通过免疫佐剂 Met 和抗癌剂 SN38 的自组装研制了一种新型纳米制剂 ——MS NPs,用于联合免疫治疗和化疗。

MS NPs 通过重塑细胞外基质和恢复免疫监视,不仅有效地抑制了肿瘤的生长,而且显著抑制了肿瘤转移,延长了小鼠的生存时间。

更重要的是,与传统的抗体类 ICBs 通过构象阻断细胞表面 PD-L1 的作用机制不同,Met 的引入赋予 MS NPs 降低癌细胞内源性 PD-L1 表达的能力,从而有效地唤醒宿主的免疫系统。

这种新型的纳米片 MS NPs 可能可以克服基于抗体的 ICBs 的缺点,对老药二甲双胍的再利用可能会为新型 ICBs 的开发提供新的见解。

编者按:本文转载自微信公众号:丁香学术(ID:dingxiangshiyan)


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