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可怕!新冠病毒N439K变种毒性和传播力比肩野生型病毒,ACE2亲和力高出2倍

Evelyn Zhang

研究人员表示,N439K突变改善了SARS-CoV-2刺突蛋白和病毒受体ACE2之间的相互作用,并逃避了抗体介导免疫。

他们发现,SARS-CoV-2刺突蛋白(S)的氨基酸结构只要发生一次变化,它对血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体的亲和力就会增加两倍。此外,N439K突变也提供了抵抗中和抗体的发展作为治疗。

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在《细胞》杂志发表的一篇新论文中,一个国际研究团队描述了N439K突变如何影响SARS-CoV-2感染。尽管其他变异,包括B.1.1.7和B.1.351引起了更多的关注,但N439K突变是受体结合域(RBD)中第二常见的突变。它于2020年3月在苏格兰首次被发现,自那以后,第二个谱系(B.1.258)在其他欧洲国家独立出现。到2021年1月,B.1.258变异在全球30多个国家被检测到。

但是为什么这种变体很重要呢?据研究人员称,N439K突变体在毒性和传播能力方面与野生型病毒相似;然而,它们与人类ACE2受体的亲和力要高两倍,并且对许多中和性单克隆抗体有一定抗性,包括美国食品和药物管理局(FDA)批准紧急使用的治疗方法的一部分。

Vir Biotechnology 的高级结构生物学主任Gyorgy Snell解释说,他们发现“病毒有很多方法改变免疫优势域,以逃避免疫,同时保留感染和引起疾病的能力。”这篇论文的一个重要发现是在刺突蛋白上的免疫显性受体结合基序(RBM)中发现的变异程度。”

该团队使用x射线晶体学来确定N439K RBM改变的结构如何改变与ACE2的相互作用。Snell评论道:“一个单一的氨基酸变化(天冬酰胺变为赖氨酸)使ACE2受体形成一个新的接触点,与测量到的两倍的结合亲和力相一致。因此,突变既改善了与病毒受体ACE2的相互作用,又规避了抗体介导的免疫。”

在这项研究中,研究小组还分析了康复患者的>440多克隆血清样本和>140单克隆抗体与N439K变异的结合。他们发现,部分单克隆抗体和血清样本与携带N439K突变的病毒相互作用的能力显著降低。

此外,另一最重要的发现是——N439K突变使假病毒能够抵抗一种单克隆抗体的中和作用,这种单克隆抗体已被FDA批准作为双抗体鸡尾酒的一部分用于紧急情况。研究人员说,解决这个问题的一种方法是使用针对RBM上高度保守位点的抗体。

Snell总结说,在研究新冠病毒时,最大的挑战之一是目前缺乏测序结果:虽然记录了9000多万例新冠病例,但只有大约35万个病毒变种被测序。Snell说:“这只是0.4%,只是冰山一角。这强调了需要广泛的监测,对突变的分子机制的详细了解,以及开发对目前流行的变种和未来将出现的变种具有高耐药性障碍的疗法。”

译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867421000805

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/cp-sdn012821.php


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