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特殊病例显示:新冠变异株演化,更有可能出现在免疫功能低下患者中

Evelyn Zhang

科学家们表示,与B1.1.7英国变种类似的新冠突变可能出现在慢性感染病例中,在这种情况下,长期治疗可以为病毒提供多种进化机会。

由剑桥大学(Cambridge)研究人员领导的一个团队在《自然》(Nature)杂志上撰文,报告了他们是如何在使用恢复期血浆治疗免疫缺陷患者的情况下,观察到新冠病毒突变的。

他们还发现了一种关键突变的出现,这种突变也出现在最早发现于英国的病毒新变种中,尽管没有迹象表明该变种源自这位病人。

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利用实验室合成的病毒刺突蛋白,研究小组发现其遗传密码的特定变化——在B1.1.7变异中看到的突变——使该病毒在细胞上的感染性比更常见的毒株高两倍。

新冠病毒是一种乙型冠状病毒。它的RNA遗传密码——由一系列核苷酸(化学结构由字母a、C、G和U表示)组成。病毒自我复制时,这些密码可能被错误转录,导致错误,即突变。新冠病毒的突变率相对较低,每年约有23个核苷酸替换。

特别令人担忧的是可能改变“刺突蛋白”结构的突变,这种蛋白位于病毒表面,赋予它特有的冠状形状。

病毒利用这种蛋白质附着在宿主细胞表面的ACE2受体上,让它进入细胞,劫持细胞的机制,让它复制并扩散到全身。目前使用或正在试验的大多数疫苗都是针对刺突蛋白的,人们担心突变可能会影响这些疫苗的有效性。

英国剑桥大学领导的COVID-19基因组学联盟(COG-UK)的英国研究人员发现了该病毒的一种特殊变体,包括似乎使其更具传染性的重要变化:刺状蛋白部分的δ h69/δ v70氨基酸缺失,是该变体的关键变化之一。

虽然δ h69/δ v70缺失已经被检测过多次,但直到现在,科学家们还没有看到它们在个体中出现。然而,在今天发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究中,剑桥大学研究人员记录了这些突变是如何出现在阿登布鲁克医院(剑桥大学医院NHS基金会信托的一部分)的一名新冠患者身上的。

患者为一名70多岁的男性,之前被诊断为边缘性B细胞淋巴瘤,最近接受了化疗,这意味着他的免疫系统严重受损,他本人是一名免疫抑制患者。入院后,患者接受了多项治疗,包括抗病毒药物瑞德西韦和恢复期血浆,即从已成功清除体内病毒的患者血液中提取的含有抗体的血浆。尽管他的病情起初稳定下来,但后来开始恶化。他被送进了重症监护室并接受了进一步治疗,但后来去世了。

在病人住院期间,有23个病毒样本可供分析,其中大多数来自他的鼻子和喉咙。这些被测序并保留在COG-UK的研究中。正是在这些序列中,研究人员观察到病毒的基因组发生了突变。

在第66天至第82天,在前两期恢复期血清后,研究小组观察到病毒种群发生了戏剧性的变化,一种δ h69/δ v70缺失的变种,以及一种被称为D796H的刺突蛋白突变成为主导。虽然这种变异最初似乎消失了,但当使用瑞德西韦第三疗程和恢复期血浆治疗时,它再次出现。

剑桥治疗免疫学和传染病研究所的Ravi Gupta教授领导了这项研究,他说:“我们看到的本质上是病毒不同变种之间的竞争,我们认为这是由恢复期血浆疗法推动的。”

“最终胜出的病毒——具有D796H突变和δ h69/δ v70缺失——最初在恢复性血浆治疗中占了上风,然后被其他毒株取代,但当治疗恢复时再次出现。其中一种变异是新的英国病毒变异,尽管没有迹象表明我们的病人就是最先出现这种变异的地方。”

在严格控制的条件下,研究人员创造并测试了一种具有δ h69/δ v70缺失和D796H突变的合成病毒。合并突变使病毒对恢复期血浆中和作用不那么敏感,尽管D796H突变似乎单独降低了对血浆中抗体的敏感性。单是D796H突变,就能在没有血浆的情况下失去感染,这是病毒为了逃避免疫压力而获得的典型突变。

研究人员发现,δ h69/δ v70缺失本身使病毒的感染性比之前占主导地位的变种高出一倍。研究人员认为,该缺失的作用是弥补由于D796H突变造成的感染性损失。这是病毒的典型范例,即逃逸突变紧随或伴随补偿突变。

Gupta教授补充称:“鉴于疫苗和疗法都是针对刺突蛋白的,而我们在患者身上看到了这种蛋白的突变,我们的研究提出了一种令人担忧的可能性,即病毒可能会突变,从而战胜我们的疫苗。”

“这种效果不太可能发生在免疫系统正常的患者身上,因为免疫控制较好,那里的病毒多样性可能较低。但它强调了我们在治疗免疫功能低下患者时需要注意的问题,在这些患者中,病毒复制时间延长,病毒变异的机会更大。”

译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:https://medicalxpress.com/news/2021-02-highlights-sars-cov-mutations-emerging-chronic.html


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