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川大2021首篇Cell出炉!冷冻电镜解析高分辨率三维结构,多巴胺受体调节机制更清晰

Evelyn Zhang

2月10日,四川大学华西医院邵振华教授研究团队,联合山东大学于晓-孙金鹏教授团队,西安交通大学张磊教授团队以及香港中文大学(深圳)杜洋教授等合作,采用冷冻电镜技术,在多巴胺受体调节机制方面取得重大进展。

冷冻电镜解析多巴胺受体调节机制

多巴胺受体,包括D1-和D2样受体,是多种神经综合征以及心血管和肾脏疾病的重要治疗靶点。研究中,联合团队提出了五种多巴胺D1受体(DRD1)耦合到Gs异三聚体的冷冻电子显微镜(cryoelectron microscopy)的近原子分辨率三维结构,并与三种儿茶酚基激动剂、一种非儿茶酚激动剂和一种内源性多巴胺的正向变构调节剂配合。这些结构揭示了极性相互作用网络对于儿茶酚胺类激动剂的识别是必不可少的,而延伸结合袋中的特定基序负责区分D1-和D2样受体。

该研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响。其主要发现包括:

- 揭示了DRD1的正位结合口袋(orthosteric binding pocket,OBP)识别内源性荷尔蒙多巴胺及儿茶酚类激动剂配体的机制;

- 阐明了DRD1非儿茶酚类激动剂的结合模式;

- 揭示了DRD1延伸结合口袋(extended binding pocket,EBP)的结构功能特征;

- 发现了DRD1的正向别构调节(positive allosteric modulator,PAM)位点;

- 提出了DRD1对G蛋白偶联和选择性的关键残基。

近日,该研究相关成果已在线发表在《细胞》(Cell)上,且被选为当期封面文章,题为“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”。

据悉,四川大学华西医院为本课题第一完成单位和第一通讯单位,其中,四川大学颜微副教授为共同第一作者;冷冻电镜数据收集获得了上海蛋白质中心的支持。

参考来源:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00071-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421000714%3Fshowall%3Dtrue


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