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Science | 四川大学等多单位合作,杨胜勇/雷剑及/郑永勇发现了潜在的抗新冠病毒的化合物

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(图片来源:摄图网)

本文原创首发公众号:iNature

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由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(2021年2月18日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿1047万例,死亡人数达243万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro)在病毒复制中起着核心作用。尽管已报道了一些SARS-CoV-2 Mpro抑制剂和辉瑞公司的二肽基抑制剂进入了I期临床试验,但以前有关SARS-CoV-2 Mpro抑制剂的文献尚未在动物模型中包括感染数据。

2021年2月18日,四川大学杨胜勇,雷剑及中国科学院昆明动物研究所郑永唐共同通讯在Science 在线发表题为“SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究论文,该研究设计和合成了32种新的含双环脯氨酸的Mpro抑制剂,它们均来自Boceprevir或Telaprevir,两者均被批准为抗病毒药。

所有化合物均在体外抑制SARS-CoV-2 Mpro活性,IC50值为7.6至748.5 nM。Mpro与最有效的化合物之一MI-23的共晶体结构揭示了其相互作用模式。两种化合物(MI-09和MI-30)在基于细胞的测定中显示出出色的抗病毒活性。在SARS-CoV-2感染转基因小鼠模型中,用MI-09或MI-30口服或腹膜内治疗可显著降低肺部病毒载量和肺部病变。两者在大鼠中也显示出良好的药代动力学性质和安全性。总而言之,给予MI-09或MI-30可以有效抑制SARS-CoV-2复制并改善体内SARS-CoV-2诱导的肺部损伤,它们代表了口服抗SARS-CoV-2药物开发的重要一步。

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由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月,怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。

由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(2021年2月18日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿1047万例,死亡人数达243万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。 由于可用于对抗SARS-CoV-2感染的抗病毒药物有限,因此迫切需要开发针对SARS-CoV-2的特定抗病毒药物。

SARS-CoV-2是一种包膜的正义单链RNA(+ ssRNA)病毒,属于Betacoronavirus属。该病毒包含一个约30 kb的RNA基因组,编码两个大的重叠多蛋白前体:pp1a和pp1ab,四个结构蛋白(Spike,Envelope,膜和Nucleocapsid)和几个辅助蛋白。将两种多蛋白(pp1a / pp1ab)切割成单个非结构蛋白对于病毒基因组复制至关重要。

该切割过程由两种病毒蛋白酶完成:主蛋白酶(Mpro,也称为3CL蛋白酶)和木瓜蛋白酶样蛋白酶。因此,这些病毒蛋白酶是重要的抗病毒靶标。值得注意的是,Mpro仅在谷氨酰胺(Gln)残基后切割多肽,并且没有任何已知的人类蛋白酶显示与Mpro相同的切割特异性。这可以允许开发针对Mpro的药物以减少潜在的副作用。

尽管已报道了一些SARS-CoV-2 Mpro抑制剂和辉瑞公司的二肽基抑制剂进入了I期临床试验,但以前有关SARS-CoV-2 Mpro抑制剂的文献尚未在动物模型中包括感染数据。在这里,该研究设计和合成了32种新的含双环脯氨酸的Mpro抑制剂,它们均来自Boceprevir或Telaprevir,两者均被批准为抗病毒药。

所有化合物均在体外抑制SARS-CoV-2 Mpro活性,IC50值为7.6至748.5 nM。Mpro与最有效的化合物之一MI-23的共晶体结构揭示了其相互作用模式。 两种化合物(MI-09和MI-30)在基于细胞的测定中显示出出色的抗病毒活性。 在SARS-CoV-2感染转基因小鼠模型中,用MI-09或MI-30口服或腹膜内治疗可显著降低肺部病毒载量和肺部病变。 两者在大鼠中也显示出良好的药代动力学性质和安全性。

总而言之,给予MI-09或MI-30可以有效抑制SARS-CoV-2复制并改善体内SARS-CoV-2诱导的肺部损伤,它们代表了口服抗SARS-CoV-2药物开发的重要一步。

参考消息:

DOI: 10.1126/science.abf1611

编者按:本文转载自微信公众号:iNature(ID:Plant_ihuman)


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