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从学术泰斗到阶下囚——基因治疗之父的陨落

生物世界

作者|王聪  来源|生物世界(ID:ibioworld)

2017年,美国FDA批准第一款基因疗法,通过腺相关病毒(AAV)治疗先天性黑蒙症,在此之后,基因疗法的批准步伐迅速加快。如今全世界已有超过20款基因疗法上市,用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等等,在经过近半个世纪的曲折发展后,基因疗法已经成长为一个每年近百亿美元的大市场,成为最受关注的制药领域之一。

然而,如今取得辉煌成绩的基因治疗领域,却选择性地遗忘了一个人——William French Anderson(威廉·弗兰奇·安德森)。

1990年9月,安德森领导进行了第一个获准用于人类的基因疗法临床试验,并获得成功。这对于科学界、患者和制药公司而言,都是是一个激动人心的时刻,这标志着基因治疗从概念变成了现实,安德森也因此被公认为“人类基因治疗之父”。

辉煌的前半生

安德森出生于1936年,本科毕业于哈佛大学、硕士毕业于剑桥大学、博士毕业于哈佛医学院。之后,他在马歇尔·尼伦伯格的实验室做博士后,在此期间帮助完成了密码子的解析工作,马歇尔·尼伦伯格正是凭借这一成就荣获1968年的诺贝尔生理学或医学奖。

1967年,安德森在美国国立卫生研究院(NIH)拥有了自己的实验室,从此时起,他开始从分子水平研究人类疾病,并希望开发一种提供正常基因的方法以修复遗传缺陷,治愈遗传疾病。实际上,他在哈佛大学读本科时,就曾表示,将来希望通过给病人更换健康基因的方法治疗遗传性疾病,这也充分体现了他的眼光的超前性。

之后,安德森在mRNA和DNA递送方面取得了一系列突破。1984年,他在 Science 杂志发表了一篇重要综述论文,在这篇文章中,他分析了人类基因治疗的前景,并得出结论——当前最有希望的基因治疗方法是使用逆转录病毒作为递送载体。

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在非人灵长类动物实验中证实逆转录病毒载体的安全性后,安德森终于在1989年被批准开展基因治疗临床试验。

第一位接受基因治疗的的是一个名为Ashanthi DeSilva的4岁小女孩,她患有腺苷脱氨酶缺乏引起的严重联合免疫缺陷症(ADA-SCID),这是一种非常罕见的致命遗传病,患者因为ADA酶缺陷导致免疫系统障碍,只能在无菌密闭环境中生存。

为了生产用于基因治疗的逆转录病毒载体,安德森创立了 Genetic Therapy 公司,生产满足FDA要求的GMP级别逆转录病毒载体。

1990年9月14日,Ashanthi DeSilva接受首次细胞输注治疗,这些输注的T细胞在体外通过逆转录病毒感染,导入了正确的ADA基因。此后,她继续接受了10次细胞输注。如今,已经过去了30年时间,当年身患绝症的小女孩如今已经健康的活到了35岁,成为了一名新闻记者、作家。

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1990年,安德森(中)在新闻发布会上宣布第一个基因治疗临床试验

就在1990年,安德森还创办了新期刊《Human Gene Therapy》并出任主编,刊登基因治疗领域研究论文和有关基因治疗的伦理和法规的文章,这是人类基因治疗领域的第一本同行评审期刊,为推动基因治疗发展做出了重要贡献,也在生物学和医学领域享有盛誉。

值得一提的是,安德森运动天赋并不逊色于他的科研成绩,他是跆拳道黑带和空手道黑带,并在1998年获得老年组全国散打冠军。1988年韩国汉城奥运会上跆拳道作为表演项目,安德森成为跆拳道运动员队医。他还发表了多篇预防和治疗跆拳道损伤的运动医学文章,并于1985年至1988年担任世界跆拳道联盟医学委员会主席。

涉嫌性侵、身陷囹圄

2004年7月30日,安德森被指控对实验室同事的小女儿实施长达4年的猥亵和性骚扰而被捕,2007年2月2日,他被判处14年监禁,并处68000美元的罚款。

但是安德森始终拒绝承认自己有罪,在服刑期间,他坚持自学法律试图为自己辩护,但他的上诉全都失败了。

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2005年安德森出席听证会

恍如隔世

2018年5月17日,安德森因为在监狱中表现良好而被减刑,提前3年释放。此时的他已经81岁高龄。

安德森入狱之时,全世界正在进行的基因治疗临床试验屈指可数,但当他出狱时,全世界正在进行的基因治疗临床试验已经超过了1000项。Spark公司的基因疗法已经通过FDA批准上市。逆转录病毒载体也早已被放弃,如今的基因治疗是腺相关病毒(AAV)和慢病毒的天下。更不要说在他服刑期间,CRISPR基因编辑技术横空出世,彻底改变了遗传病治疗的格局。

出狱后的安德森立刻阅读了现在的基因治疗文献,恍如隔世,他感叹道:已经很难追上了。

回顾过去十年里基因治疗的进步,安德森表示,最令他兴奋的是诺华公司治疗先天性失明的AAV基因疗法获得FDA批准,而最令他高兴的是基因治疗如今的普及程度,几乎任何重大疾病,都有正在为它进行的基因治疗。

对于CRISPR基因编辑技术,安德森表示,这并不令人惊讶,毕竟1970年代科学家就在细菌中发现了限制性内切酶这种基因剪切工具,所以在细菌中发现基因编辑工具,只是迟早的事。

不过,安德森还是肯定了CRISPR技术的潜力,他表示,如果CRISPR基因编辑能够比常规基因疗法更有效地纠正遗传疾病和癌症等,那就太好了,CRISPR可能会很好地取代通过载体引入基因的方法,或许再过10-15年,他曾经率先开展的通过载体引入基因的治疗方法将成为过去式。

他还有机会吗

被捕之前,安德森在被辐照小鼠的血清中发现并鉴定了一种细胞因子——IL-12,他们发现IL-12能够保护小鼠免死于致命辐射。安德森认为,IL-12可用于治疗核事故的受害者,也可以让癌症患者耐受更强的放疗,从而杀死更多癌细胞而不造成损伤。

此外,安德森当时还在进行癌症基因治疗的研究,他的设想是利用病毒将“自杀基因”运送到癌细胞,然后通过药物激活“自杀基因”,从而特异性杀死癌细胞。这项研究的关键是构建特异性感染癌细胞的病毒载体,安德森表示,自己当时已经构建了80多个突变体病毒,放在冰箱里准备下一步实验了。

但此时他被捕了,IL-12也好,癌症基因治疗也好,都随着12年的牢狱时间灰飞烟灭了。

安德森表示,如何使用病毒递送“自杀基因”到癌细胞中的概念他还没有发表,依然停留在自己的脑海中,但是,他也意识到,虽然曾经已很接近成功,但现在的自己已经80多岁了,连实验室都没有,没什么机会了。

随着时间的流逝,安德森回归科学界的希望越来越渺茫。如今,他不停地缩小自己的实验范围和目标,自己家里的厨房成了他唯一能进行实验的地方。

参考资料:

https://www.statnews.com/2018/07/23/w-french-anderson-father-of-gene-therapy/

https://wikimili.com/en/William_French_Anderson

https://science.sciencemag.org/content/226/4673/401

编者按:本文转载自微信公众号:生物世界(ID:ibioworld),作者:王聪


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