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长春应化所陶友华《Macromolecules》:抗菌性聚(ε-赖氨酸)模拟物的高效合成

高分子科学前沿

作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID:Polymer-science)

聚氨基酸(PAAs)是一类重要的生物聚合物。由于最近几十年合成聚氨基酸技术的进步,使得人们逐渐开始重视这种聚合物在生物和化学领域的广泛应用。在各类PAAs中,聚(ε-赖氨酸)是一种由25到30个赖氨酸通过氨基和羧基共价连接的线性聚合物。聚(ε-赖氨酸)具有独特的结构特点以及抗菌活性,对革兰氏阴性菌如大肠杆菌和革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌都具有杀灭能力。目前,发酵法合成聚(ε-赖氨酸),仅能得到分子量低于4千的聚合物,极大的限制了其应用。原则上,通过化学合成的方法可以得到更高分子量的聚赖氨酸。但是其合成方法仍然存在巨大的挑战。陶友华课题组从2013年开始,率先在长春应化所开展了抗菌性聚氨基酸的研究工作,首先发明了氨基酸的七元环成环、吡咯保护和开环聚合的成套氨基酸聚合新路线,从而在世界上首次采用化学法合成出高分子量聚(ε-赖氨酸),突破了抗菌性聚(ε-赖氨酸)只能采用生物法合成的局限。近日,该团队再次使用二甲基保护的环状赖氨酸单体进行开环聚合,并进一步通过聚合后修饰,获得了侧链带有季铵盐的聚(ε-赖氨酸)模拟物,该聚合物具有与聚(ε-赖氨酸)类似的抗菌性能。该工作以题为“Organocatalyzed Ring-Opening Polymerization of Cyclic Lysine Derivatives: Sustainable Access to Cationic Poly(ε-Lysine) Mimics”发表在《Macromolecules》上。

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【单体和聚合物的合成】

二甲基保护的环状赖氨酸(DMCL)的聚合反应在DMF中进行,使用4.0 mol% t-BuP4作为促进单体开环的试剂,1当量(相对于t-BuP4)N-苄基-α-二甲基氨基-ε-己内酰胺(N-BzDMCL)作为共引发剂, 反应温度为140℃。聚合反应在发生3小时后,单体转换效率可以达到88%。合成的聚合物分子量约为12.8 kDa,分散度为1.47。通过聚合后修饰,可以合成侧链带有季铵盐的聚(ε-赖氨酸)模拟物。

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图1. 单体和聚(ε-赖氨酸)模拟物的合成

【抗菌和溶血活性】

接下来测试了聚赖氨酸模拟物P2,P3和P4对不同微生物的活性。采用大肠杆菌和金黄色葡萄球菌作为代表性模型。商业购买的聚赖氨酸作为控制组。通过不同浓度的抗菌实验,可以发现P2,P3和P4均可有效抑制细菌生长。P3与聚赖氨酸具有类似或者高一些的抗菌活性。在100 μg/mL的浓度时,P3可以杀死80%的大肠杆菌,而聚赖氨酸仅能杀灭76%。根据数据可以发现,季铵盐取代基的烷基链从2个碳原子延长到4个,浓度为100 μg/mL时,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭活性分别可降低3.5倍和3倍。这是由于带有丁基取代基的P4在培养基中的溶解性导致的。

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图2. 抗菌活性实验

利用兔子红细胞研究了这几类聚合物的溶血情况。发现对于所有的聚合物,其溶血率低于5%。抑菌率远远高于溶血率。并且季铵盐取代基的链长对溶血率没有明显影响。

【细胞毒性研究】

为了展示这类聚合物的应用潜力,作者进行了聚合物细胞毒性实验。小鼠成纤维细胞(L929)在各种浓度(从5.25到200 μg/mL)的聚合物中均展现了良好的生长状态。在所有情况下,细胞活力都能达到80%以上,表明聚赖氨酸模拟物具有较好的生物兼容性。

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图3. 生物毒性

实验总结:通过简单的二甲基保护的环状赖氨酸的开环聚合,以及随后的聚合后修饰,制备了带有季铵盐阳离子的聚(ε-赖氨酸)模拟物。该类聚合物具有较好的抗菌活性以及较低的溶血率,同时表现出了较低的细胞毒性和较好的生物兼容性。展现了巨大的应用潜力。

编者按:本文转载自微信公众号:高分子科学前沿(ID:Polymer-science)


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