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趁年轻,动起来:Nature 报道运动促进骨髓产生免疫细胞,但这种能力随年龄增长而消失

丁香学术

作者|Eliah 来源|丁香学术(ID:dingxiangshiyan)

很难想象骨髓其实可算是人体最拥挤的部位,约占人体体重的 4%-6%,其中多种干细胞和祖源细胞并存,其中就包括免疫细胞的祖细胞。

这些细胞都是处在一定的支持环境中,由周围细胞产生特异性的保护性环境,又称为微环境(niche)。

然而,骨髓中组成微环境的基质细胞(stromal cells)与免疫细胞的早期祖源细胞间的相互作用很大程度上仍是未知。

洞悉这种相互作用是通过何种方式协调的,对于人们理解认识免疫祖源细胞的产生至关重要,将为提高人体免疫力,更好地利用免疫系统提供基础。

2021 年 2 月 25 日凌晨,德州大学(University of Texas)西南医学中心 Bo Shen 等人(Sean J. Morrison 为该研究通讯作者)在 Nature 发表最新研究 A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis,终于揭开了这个谜团的一角 [1]。

该课题组研究发现并鉴定出一个骨髓中的外周动脉微环境通过机械运动刺激骨生成和淋巴细胞生成,但却随着年龄的增长而消除。

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图片来源:Nature

来自德国乌尔姆大学的 Mehmet Saçma 与 Hartmut Geiger 同期在 Nature 发表评论 Exercise generates immune cells in bone,对这项研究给出了高度的评价 [2]。

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图片来源:Nature

运动促进骨骼生成的同时提高免疫力

骨髓中的干细胞和祖源细胞在物理空间上和功能上都是密切相连的。一个典型的例子就是,生成骨骼、骨组织和脂肪细胞的间充质干细胞和祖细胞同时也是造血干细胞和其祖细胞(HSPCs)的基质微环境(Stomal niche)。而 HSPCs 又负责生产血细胞系,包括免疫细胞 [3]。

在小鼠中,一些间质祖细胞产生一种被称为干细胞因子(stem cell factor,SCF)的信号分子,对 HSPCs 维持起到关键作用 [4]。这些细胞同时表达一种细胞表面蛋白,瘦素受体蛋白(Leptin Receptor,LepR)。这群 LepR+ 细胞在包括两种类型的血管、小动脉和血窦等完全不同的位置都有存留。然而,LepR+ 细胞群是由多种基质祖细胞组成的混合细胞群,哪些细胞是真正在维持 HSPC 微环境中起作用的呢?

Bo Shen 等人的工作对此进行溯源。

作者对 LepR+ 细胞进行了基因表达分析,结果显示一个亚群也表达另一个标记蛋白,骨凝集素 (Osteolectin,Oln)。研究团队构建了骨凝集素细胞表达荧光的小鼠,发现 Oln+ 基质细胞位于小动脉周围,而不是血窦。然后,他们证明了这些细胞是「短命」(short-lived)的成骨祖细胞(它们会产生骨形成细胞,在骨再生中起着关键作用)。

研究团队随后构建了基因工程小鼠模型,其中 Oln+ 的细胞不再表达 SCF。令人惊奇的是,缺乏 SCF 的 Oln+ 细胞不影响造血干细胞以及其他大多数 HSPCs,但却导致一种特殊类型的造血祖细胞数量显著减少 —— 淋巴样祖细胞(the common lymphoid progenitor,CLP)。

为了验证 Oln+ 细胞有助于产生和维持淋巴样祖细胞,作者首先证明了两者在骨髓中的定位临近。

同时,他们用致病菌李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染小鼠,以证明 敲除 SCF 的小鼠免疫系统是否受损。研究发现,正常对照组小鼠中这种细菌被淋巴细胞从体内清楚,而突变小鼠中李斯特菌的清楚效果则很差。由于 CLP 的减少,小鼠无法产生足够的淋巴细胞来完成这项工作。

众所周知,运动过程中对骨骼的机械刺激能促进骨骼形成。那么同时产生骨凝集素和 SCF 的细胞是否受此影响,会对机体免疫能力产生影响吗?

在最后一组实验中,研究人员将小鼠放在有跑轮的笼子里,发现跑步会导致骨髓中 Oln+ 细胞和 CLPs 的数量增加。Oln+ 细胞表达机械敏感离子通道蛋白压电蛋白 1(Piezo 1),并发现在该基因敲除的小鼠中 CLP 数量异常低下。

至此,作者发现运动,通过 Piezo1 被机体感知,触发成骨祖细胞中的 SCF 表达,帮助维持 CLPs,从而控制免疫系统的部分功能 (下图)。

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From exercise to immune function. 运动促进骨骼生成的同时提高免疫力。

图片来源:Nature

在过去,人们知道运动可以刺激免疫系统,但是也仅仅是知其然,不知其所以然。而这项研究则给出了一种可能的机理。

机械敏感性的成骨祖细胞竟然在对抗细菌感染方面起着重要作用。这项研究若推广到人体研究也具有更直接的临床应用潜力。在这项研究中发现的调控通路可以被用来开发更优秀的治疗手段,特别是针对能通过运动刺激强化的免疫细胞。

未来的研究可以检测自愿跑步是否确实能改善老鼠体内的细菌清除。此外,增加骨髓中 Oln+ 细胞和 clp 的数量是否有助于提供对其他致病细菌甚至病毒的保护,或者它是否也可能促进对接种疫苗的响应。

干细胞的维持莫非依赖机械力信号感知?

运动感知不仅仅在骨生理学中的重要作用,同时机械力信号在其他类型的细胞(例如,胰腺祖细胞,肠干细胞和血管内皮细胞)的关键作用也已经开始引起人们的关注。

尽管人们对骨髓外支持干细胞的微环境所知甚少,但血管系统和内皮细胞是形成这些微环境的主要候选者。

因此,在可形成微环境的内皮细胞中的机械感觉可能有助于其他类型的干细胞和祖细胞的维持。如果这个结论得到其他证据支持的话,无疑将对干细胞生物学产生更为广泛的影响。

运动促进免疫力还与年龄相关

作者在研究中还发现,18 月龄小鼠骨髓中 Oln+ 微环境的数量和 CLP 的数量低于 2 月龄小鼠。年老的动物也很活跃,B 所以除了运动量减少之外,其他因素也可能导致这种与衰老有关的衰退。

到底是 Oln+ 微环境的机械刺激感知随随着时间的推移发生了变化,还是老年 Oln+ 细胞的表观遗传变化导致他们表达相应信号分子(如 SCF)的能力下降了呢?我们不得而知,但却值得探究。

总之,趁年轻,一定要多运动~

参考资料:

[1] Shen, B., Tasdogan, A., Ubellacker, J.M. et al. A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03298-5

[2] Mehmet Saçma & Hartmut Geiger. Exercise generates immune cells in bone. Nature (2021). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00419-y

[3] Wei, Q. & Frenette, P. S. Immunity 48, 632–648 (2018). https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.024

[4] Zhou, B. O., Yue, R., Murphy, M. M., Peyer, J. G. & Morrison, S. J. Cell Stem Cell 15, 154–168 (2014). DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2014.06.008

编者按:本文转载自微信公众号:丁香学术(ID:dingxiangshiyan)


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