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眼病基因治疗新突破:改良的AAV载体仅需注射到玻璃体,就能转运到视网膜

生物世界

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图源:摄图网

作者|王聪 来源|生物世界(ID:ibioworld)

导致视力迅速下降的基因突变的发生率比我们通常认为的更高,全世界约有五百万人患有先天性视网膜营养不良,这通常会在幼年时期就导致失明。这些疾病往往是由特定的基因突变导致,目前已经发现了大约150个此类基因突变,这些突变会导致感光细胞或形成视网膜色素上皮的细胞功能丧失,从而导致失明。

之前,这种先天性失明一直无药可医,直到2017年12月10日,FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法,通过腺相关病毒(AAV)载体,将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞,用于治疗先天性黑蒙症2型。这也标志着人类基因治疗时代的正式到来。

但迄今为止,基于AAV病毒载体的眼病基因治疗,都需要将病毒载体直接注射到视网膜下,这种技术只有在拥有高水平专家和设备的专科医院才能进行,并且这种注射方式存在损坏脆弱的视网膜组织的风险。该方法的另一个缺点是由于AAV病毒横向扩散能力较弱,每次注射只能靶向注射点附近的一小部分细胞。

因此,需要开发出更好的适用于眼病基因治疗的病毒载体,可以通过微创给药就能更有效靶向视网膜感光细胞,以更安全更高效地治疗遗传性失明。

近日,德国慕尼黑大学等单位的研究人员在 EMBO Molecular Medicine 杂志发表了题为:Novel AAV capsids for intravitreal gene therapy of photoreceptor disorders 的研究论文。

研究团队开发了两种优化的新型腺相关病毒(AAV)载体——AAV2.GL和AAV2.NN,在小鼠、狗和猴子这三种动物模型眼睛中的实验显示,这两种新型AAV载体只需简单注射到眼睛的玻璃体内即可高效靶向视网膜感光细胞。同样也能高效转导人视网膜外植体培养的感光细胞。

为了进一步验证新型AAV载体的效果,研究团队选择了CNGA3双拷贝缺失的全色盲小鼠模型,使用AAV2.GL载体携带CNGA3基因,直接向其眼睛玻璃体注射,成功在视锥细胞中诱导了CNGA3基因表达,部分恢复了全色盲小鼠的视觉。

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为了解决现有的AAV载体需要精准注射到视网膜,以及横向扩散差的问题,研究团队从AAV衣壳文库中进行了筛选,发现AAV2.GL和AAV2.NN能够更高效地转导视网膜感光细胞。

研究团队将这两种新型AAV载体在小鼠、狗和猴子这三种动物模型眼睛中进行注射实验,实验结果显示,这两种新型AAV载体只需简单注射到眼睛的玻璃体内即可高效靶向视网膜感光细胞。

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更重要的,新型AAV载体同样也能高效转导人视网膜外植体培养的感光细胞。

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接下来,研究团队对CNGA3双拷贝缺失的全色盲小鼠模型进行了基因治疗,使用AAV2.GL载体携带CNGA3基因,直接向其眼睛玻璃体注射,成功在视锥细胞中诱导了CNGA3基因表达,部分恢复了全色盲小鼠的视觉。

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总的来说,这项研究开发了两种新型AAV载体,这两种新型载体只需简单注射到眼睛玻璃体内,即可高效转导到视网膜感光细胞,这大大降低了基因治疗眼病时的注射难度,为注射可能导致的风险降至最低,几乎任何一个眼科医生都能操作,也为将来的基因治疗眼病的广泛应用奠定基础。

论文链接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202013392

编者按:本文转载自微信公众号:生物世界(ID:ibioworld),作者:王聪


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