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Nat Med:个体化肿瘤疫苗突破,特异性 T 细胞持续 4.5 年,患者存活率 100%

丁香学术

作者|壶江渔夫 来源|丁香学术(ID:dingxiangshiyan)

疫苗是人类健康的保护伞。在预防疾病方面,疫苗消灭了恐怖的天花,也大大降低了脊髓灰质炎、乙肝、结核、宫颈癌等疾病,为人类的健康做出了卓越的贡献。目前肆虐全球的新冠病毒疫情,随着疫苗的研制成功也即将被全面控制。

在治疗疾病方面,个体化肿瘤疫苗也显示出了巨大的潜力,已经在恶性黑色素瘤等肿瘤上显示出了良好的疗效。

然而,目前市场上并没有如 CAR-T 细胞、PD-1/PD-L1 单抗等「明星」疫苗产品,究其原因是肿瘤疫苗起效缓慢,在短期疗效评估方面(如 ORR、PFS 等)并不占优势。那么其长期疗效方面的结果如何呢?

2021 年 1 月 21 日,来自美国 Dana-Farber 癌症研究所的 Catherine J. Wu 团队在 Nature Medicine 上发表了题为 Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma 的文章 [1],向世界宣布了一项令人兴奋的临床试验结果:8 名恶性黑色素瘤患者接受了个体化肿瘤疫苗治疗后,截至目前全部存活,且平均生存时间长达四年,离「临床治愈」——5 年生存期仅有一步之遥了。

这一成果给了全世界肿瘤疫苗研究人员极大的信心,也给肿瘤患者带来了希望的曙光。

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图片来源:Nature Medicine

研究内容:

NeoVax 是 Catherine J. Wu 博士首创的一种个体化肿瘤疫苗。

NeoVax 是一种新抗原(Neoantigen)肿瘤疫苗,主要以新抗原为靶点。新抗原通常是肿瘤细胞在发生发展过程中,随机突变产生的新的蛋白质或多肽,一般特异性表达于肿瘤细胞中但不存在与正常组织细胞中。因此, 新抗原也成为了肿瘤免疫治疗的理想靶点。

早在 2017 年,Catherine J. Wu 团队应用 NeoVax 治疗恶性黑色素瘤患者,并取得的良好疗效 [2]。6 名高复发风险的患者在术后 18 周开始接受 NeoVax 疫苗治疗。在接种后的 2 年多时间内,4 名患者未发现肿瘤复发;另外 2 名恶性黑色素瘤伴肺转移的患者,在接种疫苗后复发,随即开始接受 PD-1 单抗药物的治疗,最终也获得完全缓解并处于无疾病进展状态。

为了进一步探究 NeoVax 肿瘤疫苗的远期临床疗效及其机制,研究人员对上述 6 名患者及新入组的 2 名患者进行长期随访。在术后 4 年多(55 个月)的中位数随访中,8 名患者全部存活,其中 3 名患者仍未出现复发。复发的 5 名患者中,2 名 IV 期患者接受 pembrolizumab(PD-1 单抗)治疗后完全缓解(2017 年已报道),1 名患者接受了手术切除且仍未发现疾病证据(NED),2 名患者发展为不可切除的转移性疾病。与此同时,除了此前报道的短暂的、轻微的流感样症状、注射部位反应、皮疹和疲劳之外,没有观察到与疫苗相关的进一步毒性。

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图片来源:Nature Medicine

面对如此令人兴奋的长期临床疗效,研究人员不禁疑问:患者体内到底发生了什么呢?其机制是什么呢?

研究人员首先试图确定 NeoVax 疫苗诱导的特异性 T 细胞在外周血中的功能状态是如何演变的。他们对新抗原特异性 T 细胞,尤其是 CD4+T 细胞的特征进行了跟踪和分析。

结果发现,NeoVax 疫苗诱导的新抗原特异性 CD4+T 细胞表现出记忆性和细胞毒性特征。即患者体内除了产生具有杀伤功能的细胞毒性特异性 T 细胞外,还产生了具有记忆性的特异性 T 细胞。

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图片来源:Nature Medicine

那么,这些不同功能状态的特异性细胞亚群,其比例和状态在后期疫苗或 PD-1 单抗等治疗中是否发生了变化呢?

研究人员又对新抗原特异性 CD4+T 细胞的 TCR 谱系进行了分析。

进一步分析了这些患者的 T 细胞,发现这些患者体内不仅产生了靶向最初的目标新抗原的特异性 T 细胞,而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的新抗原,起到了更强更持久的抗肿瘤效果。结果发现,在疫苗接种的启动阶段 (3 周、8 周和 12 周) 和加强阶段 (16 周、20 周和 24 周),在每个时间点的多个 T 细胞中迅速出现新的新抗原特异性克隆类型,并注意到在多个时间点出现了 80 个独特的新抗原特异性 T 细胞克隆。也就是说,TCR 谱系的多样性随着 NeoVax 疫苗的多次治疗而不断得到扩展。

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图片来源:Nature Medicine

那么,这些新抗原特异性的 T 细胞在体内到底存在了多久呢?

研究人员收集和分析了患者接种 NeoVax 疫苗后 28-55 个月的外周血样本。结果发现,T 细胞对大多数新抗原的反应在接种后很大程度上维持到了 4.5 年。

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图片来源:Nature Medicine

更加值得注意的是,研究人员还发现,这些患者体内还产生了靶向其他新抗原(非 NeoVax 疫苗抗原)的特异性 T 细胞。

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图片来源:Nature Medicine

研究意义:

研究团队首创的新抗原肿瘤疫苗 ——NeoVax 在恶性黑色素瘤的治疗上取得了非常好的疗效,尤其是在延长患者生存期方面取得了重大的突破,给肿瘤疫苗的研究带来了极大的信心。

这种针对肿瘤新抗原的疫苗一般并不会产生脱靶效应,对正常组织细胞产生伤害,大大提高了疫苗的安全性。

此外,NeoVax 疫苗不仅可以产生疫苗新抗原特异性的 T 细胞,还会发生表位扩展,诱导生成非疫苗抗原特异性的 T 细胞,产生更强的抗肿瘤效应。

最重要的是,这些新抗原特异性的 T 细胞中还存在记忆性的特异性 T 细胞,这也是 NeoVax 疫苗能够获得很好的长期临床疗效的关键所在。

延伸阅读:

1、 NeoVax 疫苗的制备

2017 年,Catherine J. Wu 团队发表在 Nature 上的文章介绍了 NeoVax 疫苗制备的过程。

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图片来源:Nature

简单地说,首先对获得的患者肿瘤组织样本和外周血(作为对照)进行测序;通过软件比对肿瘤组织和外周血中的序列,确定突变位点;再依据突变位点可能产生的新抗原和 HLA 分型等特点,利用特定的算法对新抗原的免疫原性进行评估和预测;筛选出具有激发免疫应答潜能的新抗原,并将其合成多肽,再加上一些佐剂(Poly-ICLC)制备成了 NeoVax 疫苗。

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图片来源:Nature

2、 NeoVax 疫苗在其他肿瘤中的应用

除了恶性黑色素瘤,NeoVax 疫苗还被应用于其他肿瘤的治疗,如脑胶质瘤、肾癌、卵巢癌等。

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数据来源:https://www.clinicaltrials.gov

论文链接:

[1] Zhuting Hu et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-020-01206-4.

[2] Patrick A. Ott et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 2017, doi:10.1038/nature22991.

编者按:本文转载自微信公众号:丁香学术(ID:dingxiangshiyan)


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