迄今为止，全球各地的医学研究人员们，已经从乳腺癌和卵巢癌患者中筛选出了大量突变。然而，由于这些突变存在无法检测到的表型，大多数都被归类为良性或不明的改变——尽管其中一些被怀疑具有乳腺癌和卵巢癌的潜在风险。
此前，临床突变与分子功能结合的综合证据仍然缺乏。它们是否以及如何导致肿瘤仍然是未知的，这极大地限制了诊断和治疗。
在一项遗传性乳腺癌和卵巢癌易感(HBOC)家族的研究中，北京大学第三医院（北医三院）李默课题组发现，在存活的癌症患者中，两种BARD1突变——P24S和R378S，同时存在于cis中。
在分子和生化水平上，P24S削弱了BARD1和BRCA1之间的亲和力，而R378S减弱了BRCA1/BARD1复合物的核位置。
经观察表明，这两种单一突变都不会导致功能改变，但它们会产生“协同效应”，在cis中结合导致DDR受损和DNA损伤，从而导致体外和体内肿瘤。
在体外和体内暴露于DNA损伤剂后，携带双突变的非转化细胞表现出显著的基因组不稳定性，并向转化细胞转移。
近日，该课题组的这一卵巢癌发生的相关研究成果发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，题为“A synergetic effect of BARD1 mutations on tumorigenesis”。
这一研究不仅证明了BARD1缺陷是肿瘤发生的原因，而且揭示了人类基因组单个基因中大量cis突变之间协同效应的潜在风险，这刷新了对无效突变如何导致家族型卵巢癌/乳腺癌等癌症的理解。
译/前瞻经济学人APP资讯组
参考来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21519-3
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