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首次发现!人类2号染色体上的lncRNA突变,会导致严重的先天性肢体畸形

Evelyn Zhang

长链非编码RNA (lncRNAs),是基因调控网络的重要组成部分,但它们在人类孟德尔病中的确切性质和程度在很大程度上尚不清楚。

近日,来自德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所的Stefan Mundlos团队发现,基因消融人类2号染色体( chromosome 2)上的一个lncRNA位点,会导致严重的先天性肢体畸形。

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在3名分别具有中髓缩短、并指和腹侧指甲(背侧二棱柱)的复杂肢体畸形患者中,发现了2号染色体上有27-63kb的非编码区缺失,位于engraild -1基因(EN1)上游-300kb。

在小鼠中重新设计人类缺失,结果导致En1在肢体和双背肢体的表达完全丧失,再现人类疾病表型。

对发育中的小鼠肢体进行的全基因组转录组分析显示,缺失区域内存在一个四外显子长的非编码转录本,研究人员将这个lncRNA位点命名为Maenli。

对Maenli基因座的功能解剖表明,它的转录活性,是顺式调控(cis)中肢体特异性En1激活所必需的,从而微调控制发育中的肢体芽背侧-腹侧极性的基因调控网络。它的缺失导致EN1相关的背侧腹肢表型,这是完整的EN1相关表型的一个子集。

研究发现,其通过顺式作用调控EN1在肢体特异性的表达,从而调控肢体的发育。该研究结果首次表明,涉及lncRNA位点的突变,可能导致人类孟德尔遗传病。

译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03208-9


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