Science重磅 | 颠覆认知！周世斌等开拓新的方法，可靶向任何形式突变的癌症

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TP53（肿瘤蛋白p53）是最常见的突变的癌症驱动基因，但靶向突变的肿瘤抑制基因的药物（如TP53）尚不可用。

2021年3月1日， 约翰霍普金斯大学周世斌（音译，Zhou Shibin）等团队在Science 在线发表题为“Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation”的研究论文，该研究描述了对与细胞表面上常见的人类白细胞抗原-A（HLA-A）等位基因复合的最常见的TP53突变（R175H，其中175位的精氨酸被组氨酸取代）高度特异性的抗体的鉴定。 

该研究描述了这种特异性的结构基础及其向免疫治疗剂的转化：双特异性单链双抗体。 尽管癌细胞表面上的p53肽-HLA复合物密度极低，但双特异性抗体有效激活T细胞以裂解在体外和小鼠体内呈递新抗原的癌细胞。 从理论上讲，该方法可用于靶向那些含有以常规方式难以靶向的突变的癌症。

最后，Science 发表了题为“Targeting cancer with bispecific antibodies”的点评文章，系统盘点了该研究成果。

靶向治疗，例如曲妥珠单抗和伊马替尼，彻底改变了癌症患者的治疗方法。迄今为止，临床上使用的所有此类药物均靶向癌基因而不是肿瘤抑制基因。这是因为药物通常会抑制蛋白质的作用，而致癌蛋白质会通过突变或扩增而被激活。相比之下，由肿瘤抑制基因编码的蛋白质已经失活，根据改变的性质，重新活化是极其困难或不可能的。

TP53（肿瘤蛋白p53）突显了这一挑战，TP53是第一个被发现的抑癌基因，并且在绝大多数人类肿瘤中均被灭活。尽管进行了广泛的努力，但尚未批准靶向突变体p53的药物用于治疗大量肿瘤包含这些突变的患者。

TP53中的突变通常以单核苷酸变体的形式出现在DNA结合结构域中的簇状位置。来源于突变型TP53等位基因的蛋白质可以被蛋白酶体降解，加工并由主要的组织相容性复合物呈递，从而产生可被T细胞受体（TCR）识别的新抗原。其中175位的精氨酸被组氨酸取代的R175H是TP53中观察到的最常见突变，也是任何抑癌基因中最常见的突变。源自p53R175H的肽HMTEVVRHC（带下划线的突变氨基酸）与人类白细胞抗原（HLA）等位基因（A * 02：01）结合，后者存在于美国40％以上的白种人中。

肽-HLA（pHLA）复合物是TCR的天然配体。最近，TCR-拟态（TCRm）抗体作为靶向癌细胞中细胞内蛋白质衍生的pHLA的一类药物出现。与TCR相比，TCRm抗体具有更高的亲和力，可以轻松转换为各种治疗形式，例如全长抗体，抗体-药物结合物和双特异性抗体。 

TCR和TCRm抗体也可用于基于T细胞的疗法，例如分别使用工程化的TCR或嵌合抗原受体的疗法。这种基于细胞的疗法在治疗某些癌症方面非常成功，但需要每个患者的自体细胞进行个性化开发。另一方面，针对肿瘤抗原和TCR-CD3复合物具有双重特异性的靶向T细胞的双特异性抗体是现成的试剂，理论上可以用于治疗任何肿瘤中含有靶抗原的患者。双特异性抗体的一端与肿瘤细胞结合，另一端以肿瘤选择性的方式触发T细胞的细胞毒性和细胞因子的产生。

该研究描述了对与细胞表面上常见的人类白细胞抗原-A（HLA-A）等位基因复合的最常见的TP53突变（R175H，其中175位的精氨酸被组氨酸取代）高度特异性的抗体的鉴定。 该研究描述了这种特异性的结构基础及其向免疫治疗剂的转化：双特异性单链双抗体。 尽管癌细胞表面上的p53肽-HLA复合物密度极低，但双特异性抗体有效激活T细胞以裂解在体外和小鼠体内呈递新抗原的癌细胞。 从理论上讲，该方法可用于靶向那些含有以常规方式难以靶向的突变的癌症。

参考消息：

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/26/science.abc8697

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/26/science.abg5568

编者按：本文转载自微信公众号：iNature(ID：Plant_ihuman)，作者：枫叶