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为了长高越来越多的孩子用药暂停发育,增高药的健康代价可能超出父母想象

把科学带回家

作者|七君  来源|把科学带回家(ID:steamforkids)

成绩之外,孩子的身高是许多家长最关心的话题,毕竟谁都不想低人一等。

50年前出现的一种治疗性早熟的药物,近年来开始被越来越多地用于给儿童增高。这样做真的有效吗,会有什么副作用呢?

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 Sharissa Derricott 多次手术后的下颚X光片。图片来源:statnews

2017年,30岁的美国女性 Sharissa Derricott 发现自己的身体过早出现了通常是老年人才有的疾病,比如她在21岁时就置换了下颌关节,还被诊断有椎间盘退化症和纤维肌痛,牙齿也出现了裂痕。

她怀疑自己的毛病和小时候使用的增高药物有关。Derricott 是最早开始使用瑞林类药物延迟发育的人群。她在5岁时使用亮丙瑞林,一直用到了12岁。她说,现在她做过的手术比她79岁的老爹还多。后来她在网上发现有一群女性和她一样,有类似的健康问题,而且她们都曾使用亮丙瑞林——她小时候用过的增高药。

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亮丙瑞林

加州的一位母亲在几年前也让性早熟的孩子使用了亮丙瑞林,现在孩子患有纤维肌痛,做了下颌关节手术。她把这个副作用报告给了美国食品药品监督管理局(FDA)。

2008年,一位曾在青少年时期使用亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的女性起诉了制药商。这个叫做 Karin Klein 的女性表示,药企没有对药物的副作用进行足够的警示,导致她现在患有椎间盘退化症,下颌关节功能障碍。

这些人遇到的问题是不是亮丙瑞林造成的呢?事情要从50年前说起。

青春期开始后,骨骺闭合,长骨的生长逐渐停止,因此过早发育的儿童成年后的身高偏低。在50年前,没有什么能阻止早熟的儿童暂停发育。

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青春期开始后,骨骺闭合,长骨的生长逐渐停止,人不再长高。图片来源:wikipedia

在1953年发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文中,小儿内分泌学先驱 Lawson Wilkins 提出,通过抑制脑垂体促性腺激素可以防止性早熟。

在接下来的几十年里,Wilkins 的预言被研究证实,和性成熟有关的重要激素——促性腺激素释放激素(GnRH)也被成功分离和合成。

研究者们意识到,GnRH 有节律的分泌会促使身体发育。反之,人为地注射 GnRH 则会抑制发育。20世纪80年代,GnRH 的人造类似物——瑞林类药物被合成了出来,那些过早发育的孩子也有了长个的希望。在当时,瑞林类药物被内分泌学家们视为突破性的进展。

亮丙瑞林就是一种占据重要市场份额的瑞林类药物。瑞林类药物作用于大脑,可以减少性激素分泌,延缓发育。在停止药物后,青春期发育会重新开始。

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脑垂体分泌促性腺激素释放激素(GnRH),GnRH 作用于性腺(卵巢和睾丸)。图片来源:10.1056/NEJMct0803719

一开始,瑞林类药物的用途是治疗和性激素有关的疾病。1989年,亮丙瑞林被批准用于治疗前列腺癌。亮丙瑞林相当于一种暂时的化学阉割剂,通过阻断性激素来防止前列腺肿瘤增长。在瑞林类药物出现前,患有前列腺癌的男性只能靠手术阉割防止肿瘤增殖。基于这个原理,在某些国家,瑞林类药物也被用于给性犯罪者实施化学阉割。

1993年,FDA 批准亮丙瑞林可被用于治疗中枢性性早熟(Central Precocious Puberty)。中枢性性早熟指的是女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征。

在批准亮丙瑞林的文书中,FDA 指出美国每年的早熟儿童人数为2000人。从这个数据来看,发病率低下的性早熟是一种“孤儿病”。但奇怪的是,2015年却有2.4万美国儿童使用瑞林药物治疗“性早熟”。在过去的10年里,FDA 记录下了超过2万起和亮丙瑞林有关的副作用,其中900起和13岁以下的儿童有关。

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图片来源:pixabay

种种迹象显示,有越来越多的孩子正在使用瑞林类药物增高。

印第安纳大学医学院的儿童分泌学家 Erica Eugster 认为,医生们在遇到为孩子身高而焦虑的家长时总想做点什么,通过使用药物的方式来推迟青春期发育、促进长个的医疗行为开始变得普遍。

2015年发表在 Endocrine Practice 上的一项研究发现,在使用了瑞林类药物的260个美国孩子里,27%不符合性早熟的标准,他们只是希望利用药物增加身高。

近年来在国内的一些媒体上也出现了介绍利用瑞林类药物为孩子增高的文章。

比如在这篇名为“别担心,这几种身高矮都可以改善!孩子个矮几岁开始生长激素治疗最合适?”的文章中,自称来自河北北方学院附属第一医院内分泌科的作者称“青春期的孩子,治疗的重点是抑制青春发育...这个时候,就需要注射另外一种药物:亮丙瑞林...用上这个药物后...孩子的身高就能多长1-2年。想想这个好消息,对身高增长就充满希望了。”

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截图来自:new.qq.com/omn/20191225/20191225A0TAHE00.html?ADTAG=liebaobrowser&pgv_ref=liebaobrowser&name=liebaobrowser

在知乎等社交媒体上也可以看到不少家长关于用瑞林类药物增高的疑问。

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截图来自:www.zhihu.com/question/282546611/answer/428672979

在正常发育的儿童身上,用药物催高有用吗,有副作用吗?

2003年,发表《新英格兰医学杂志》上的一项研究中,美国国立卫生研究院下属国家儿童健康与人类发育研究所的研究者 Jack Yanovski 和同事报道了利用一种瑞林类药物促进矮个少年长高的情况。

在这项研究中,50个正常发育但身高偏矮的儿童随机使用了德舍瑞林或安慰剂4年。在他们成年后,研究者测量了他们的身高。该研究发现,在小时候使用了德舍瑞林的成年人的身高比没有使用药物的同龄人高7厘米。

但是,这7厘米也是有代价的。Yanovski 和同事发现,在治疗结束时,使用了德舍瑞林的孩子的脊椎骨密度显著低于普通人,也比没有使用该药物的儿童低。

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骨质疏松(下)通常是老年人才患的疾病。图片来源:wikimedia

实际上,性激素对骨密度很重要,而青春期的低骨密度是相当危险的,因为成人骨骼45%的质量是在11-18岁间累积的,只有10%是在成年后累积的。这些研究者怀疑,由于成年后骨密度不再加速增长,因此这些孩子的骨密度损失在未来不会得到补偿。

他们认为,对于大多数青少年来说,抑制发育带来的身高增长并不能抵消相关的风险,以骨密度为代价的长高对未来是一个隐患,GnRH 不应作为常规药物推荐。

除了骨密度,也有研究发现,通过 GnRH 抑制青春期发育可能会带来其他的不可逆的影响。比如发表在 The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 上的一项研究中,美国国立卫生研究院下属国家儿童健康与人类发育研究所的研究者发现,在停用瑞林类药物5年后,使用者的卵巢大小还在增加。

不过,因为关于 GnRH 对儿童影响的设计严密的研究很少,2009年劳森·威尔金斯小儿内分泌学会(LWPES)和欧洲小儿内分泌学会(ESPE)的30名成员进行了一次专家会谈。

该会谈得到的一致意见是,对于性早熟的孩子来说,GnRH 药物能有效增加其成年后的身高。但是对于这些药物是否会减少使用者骨密度这个问题,这些专家并没有达成一致。

值得注意的是,依据美国信息自由法 (Freedom of Information Act)公开的一份1993年的信函显示,FDA 的前卫生官员 Alexander Fleming 在药物审批备忘录中对亮丙瑞林批准上市一事表示懊悔,因为在亮丙瑞林的一大制造商艾伯维 (AbbVie Inc.)递交的两项研究中,一项仅仅追踪了22个儿童6个月。

2010年,另一个制药厂向 FDA 递交了一项对亮丙瑞林的研究。该研究在1991-2009年间追踪了55名儿童使用亮丙瑞林后的情况,发现其中有7人出现了严重的副作用,包括原本的肿瘤增大、视力衰退、哮喘症状加剧。儿童版的亮丙瑞林上也标注着副作用:注射处疼痛、情绪波动、头疼,不过这些副作用看起来比药厂报告的要轻微得多。

而使用了 GnRH 药物后,许多儿童出现了抑郁、焦虑等心理障碍。针对这些质疑,FDA 在2017年2月的一次记者会上表示:“我们正在对包括亮丙瑞林在内的 GnRH 药物对神经系统的影响进行综合评估。”

话说回来,这些“增高药”并不便宜。2015年,发表在 The Journal of Pediatrics 上的一项研究指出,两年的瑞林类药物治疗花费大约为2万-4万美金(13万-26万人民币)。

考虑到药物的潜在风险和成本,家长们在为孩子做出“增高”的决定前,应该好好想想,这样做是不是在拔苗助长?

延缓青春期,直奔老年期。

编者按:本文转载自微信公众号:把科学带回家(ID:steamforkids),作者:七君


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