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这一适用于所有癌症的疗法,却对70%的病人关上了大门

olivia chan

近年来,免疫疗法为癌症治疗带来了新的希望。免疫疗法通过激活人体免疫系统来破坏癌变组织。其中,免疫检验点阻断治疗是目前针对临床转移性黑色素瘤患者比较有效的治疗方法。但是仅有30%的病人能使用这一方法,其余70%的病人都无效。探究免疫检验点阻断治疗在黑色素瘤患者治疗中的耐受机制迫在眉睫。

近日,上海交通大学生命科学技术学院杨选明教授课题组发表了最新研究成果。该研究首次发现了USP22可以直接去泛素化STA1,通过IFNγ-JAK1-STAT1信号调控对T细胞杀伤的耐受。为克服肿瘤免疫治疗不响应提供了新的靶点,为阐述肿瘤免疫耐受提供了新机制。

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(摘要图示,图片摘自论文)

研究团队通过扰动黑色素瘤细胞中的基因,以筛选参与肿瘤从T细胞介导的杀伤中逃脱的基因。多个干扰素γ(IFNγ)信号相关基因在抗T细胞杀伤的黑色素瘤细胞中富集。

无论是体外还是体内,小鼠黑色素瘤(B16-OVA)细胞中去泛素化蛋白酶泛素特异性肽酶22(USP22)的缺失降低了T细胞介导的杀伤功效,而过高表达则增强了肿瘤细胞对T(OT-I)细胞介导的杀伤的敏感性。小鼠和人类黑色素瘤细胞中USP22的缺失均显示出对干扰素通路的敏感性受损,USP22与临床黑色素瘤样本中干扰素通路的关键分子呈正相关。

从机制上看,USP22可能直接与信号转导和转录激活剂1(STAT1)相互作用,使其去泛素化,并提高其在人和小鼠黑色素瘤细胞中的稳定性。

研究结果发现了USP22调控T细胞杀伤耐受的新机制,并发现肿瘤细胞中丢失的基因对于在免疫治疗期间逃脱CD8 + T细胞的效应器功能至关重要。这为寻找新的耐药靶点和免疫检验点阻断治疗的联合治疗提供了重要的理论支持。

相关研究发布在期刊Molecular Therapy上。

论文链接:https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.02.018


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