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4亿慢性乙肝患者终身吃药!新研究发现5种细胞蛋白是乙肝病毒慢性感染关键

Emma Chou

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普林斯顿大学的研究人员已经确定了五种细胞蛋白如何在乙型肝炎病毒(HBV)的生命周期中起到至关重要的作用。相关论文发表在2021年3月11日的《自然通讯》杂志上。

数千年来,病毒一直伴随着我们,塑造着我们的生活、社会和经济。有些病毒迅速登上世界舞台,而另一些病毒则在社区中潜伏数十年。不像新冠病毒,乙肝病毒还没有造成全国性的封锁或股市崩盘,因为它在人与人之间传播缓慢,而且很少会立即致命。尽管如此,它仍然具有难以置信的破坏性,因为它可以造成终身慢性感染,给患者带来长期影响。

“估计有20亿人接触过乙肝病毒,其中2.5亿至4亿人是慢性感染。”普林斯顿大学分子生物学副教授、该研究的资深作者亚历山大·普罗斯(Alexander Ploss)说。“目前,慢性HBV感染没有治愈方法,患者需要终身抗病毒治疗。每年大约有88.7万人死于HBV相关的肝病或肝癌。”

Ploss说:“HBV复制的核心是由松弛环状DNA (rcDNA)形成共价闭合环状DNA (cccDNA),后者在最初感染时被病毒带入宿主细胞。”“我们最近证明了HBV依赖于五种宿主蛋白——即PCNA、RFC复合物、POLδ、FEN-1和lig1,它们对于这一转化步骤是必要和充分的。”

顾名思义,rcDNA是一个DNA环。DNA是一种由核苷酸组成的分子,核苷酸以线性的方式排列在成对的互补链上。一条链上的核苷酸序列编码了制造蛋白质的指令,而另一条链是它的镜像。而人类细胞DNA包含超过20,000个基因,HBV的DNA基因组只包含4个。从这些基因中合成的病毒蛋白都不是rcDNA转化为cccDNA所必需的。相反,病毒利用细胞蛋白质来完成这个和病毒复制的其他步骤。

HBV rcDNA的一个关键特征是,其两条链中的每一条都在其核苷酸序列中包含一个间隙。一条链被称为正链,它的间隙比另一条链的间隙大得多,并且与负链的间隙偏移。细胞将DNA中的间隙视为需要填补和修复的损伤。进行DNA修复的细胞蛋白质无法区分病毒DNA和细胞DNA,所以一旦rcDNA到达细胞核,它们就开始“修复”rcDNA。这个修复过程将rcDNA转化成一个完整的双链DNA(即cccDNA),可以维持在细胞核内。

为了解这种修复过程是如何发生的,研究人员开发了一种监测rcDNA修复过程的方法。然后,确定了修复每条单链所涉及的步骤,跟踪它们完成的顺序,并确定每个步骤需要哪些细胞蛋白质。

实验表明正链转化成连续的循环过程非常迅速,而且需要五种细胞蛋白质协同工作。相反,修复负链只需要五种蛋白质中的两种(FEN-1和LIG1),但速度较慢,因为负链的一端附着有一个病毒蛋白,必须在核苷酸间隙被密封之前移除。

这项工作不仅为cccDNA生物发生的生化途径提供了重要见解,而且也为靶向cccDNA的治疗发展提供了潜在的策略。此外,研究人员还发现,两种靶向细胞蛋白的化合物可以在试管中破坏rcDNA转化为cccDNA。

译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2021-03-view-hepatitis-virus-chronic-infection.html

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21850-9


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