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【深度】效果最好的新冠单抗,又双叒叕是由名不见经传小公司研发!对中国生物医药研发有这个启示

Hanson临床科研

作者|王宇歌,Mark

来源|Hanson临床科研(ID:HClinicalResearch)

针对新冠病毒感染(COVID-19)的治疗,目前已经找到了针对不同病情严重程度的有效治疗方案,包括:

针对危重症COVID-19,应用地塞米松免疫抑制治疗;

针对重症COVID-19(需要吸氧),授权物瑞德西韦(吉利德公司研发)抗病毒治疗;

针对轻中症COVID-19,授权单克隆抗体(分别由礼来和再生元公司研发)治疗。

在各种干预措施下,COVID-19的病死率由高峰时的15.2%(2020年4月25日,英国)降低到2021年3月12日的1.4%(印度)至3.4%(南非),英国则降低到2.9%。

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超过前辈的COVID-19单克隆抗体药物

在目前批准的治疗中,针对轻中症的治疗尤为关键;因为针对感染治疗的关键就是(超)早期治疗。一旦发展到重症,则病死率立即大为增高。

也由此,单克隆抗体成为治疗新冠病毒感染的首选药物,包括前美国总统川普在确诊COVID-19感染后,第一时间使用了再生元的单克隆抗体鸡尾酒疗法。

2021年3月10日,美国Vir Biotechnology的VIR-7831(GSK4182136)在3期临床试验(COMET)中期结果分析显示其可降低85%接受治疗患者的住院率和病死率。一个独立的监督委员会由此建议该3期临床试验提前结束。

在这项3期临床试验中,583名COVID-29进行了随机分配。中期分析显示在接受VIR-7831治疗29天后,相比安慰剂组,治疗组的住院或死亡风险想比对照组降低了85%(p=0.002)。

Vir和GSK将根据这一结果向美国FDA提出EUA/申请。

此前,2020年9月16日,美国礼来公司针对452名新诊断为COVID-19的受试者3期临床试验显示,其单克隆抗体Bamlanivimab可以降低COVID-19患者住院率达72%,并于11月10日获得FDA批准的紧急使用授权。

2020年10月28日,美国再生元(Regeneron)公司一项针对799名病情较轻COVID-19的研究中,其单克隆抗体的鸡尾酒疗法(两种单抗)可以使感染者就诊次数降低57%,由此于11月21日获得FDA的紧急使用授权。

与之前已经获得批准的两种单抗相比,Vir公司降低85%住院率/病死率的疗效显得尤为突出。

Vir单克隆抗体的优势

尽管3期临床试验结果明显晚于另外两个大公司,但实际上,Vir是最早开始针对COVID-19研发单抗治疗的公司。受制于3期临床巨额的研发费用及其后期研发经验的限制,Vir反而落后于其他两家大制药公司,并最终采取了与英国葛兰素史克(GSK)合作的形式完成了3期临床试验。

Vir公司的单抗具有显著的优势。

Vir公司研发的单抗也明显不同于另外两个单抗,VIR-7831和VIR-7832是从SARS患者体内依据Single B Cell方法分离而出的S309进行改造后形成的,这两个抗体进行了Fc的LS突变,因此半衰期更长,且在呼吸道黏膜分布更显著。VIR-7832还具有Fc GAALIE突变以介导CD8 T细胞应答。

另外,Vir Biotechnology在bioRxiv上传了重要研究论文,今天Nature也给予了报道。这项研究发现VIR-7831和VIR-7832在细胞系中有效地中和了活的野生型SARS-CoV-2及B.1.1.7,B.1.351和P.1假病毒。VIR-7831/VIR-7832识别的表位在各种突变株中高度保守,因此具有良好广谱性。

另外,VIR-7831/VIR-7832具有良好的Fc效应,因此可以募集效应细胞清除感染细胞。

同时,两种抗体没有ADE效应。在仓鼠模型中,应用VIR-7831治疗SARS-CoV-2感染仓鼠,可以缓解仓鼠体重减轻,并减少肺中病毒载量和感染病毒PFU。

也就是说,Vir的单抗除了能够更明显降低COVID-19患者的住院率/病死率之外,还维持了对新冠病毒变异株的疗效。

而之前的研究显示,礼来公司的单抗针对英国变异株有效,但南非变异株已经接近无效。再生元的鸡尾酒单抗组合则显示出多位点的优势,两个单抗均保留了对英国突变株的效力,对南非变异株则一个单抗保留效力、另外一个单抗效力降低。

由此,礼来率先出手,在1月底即主动和Vir协调,研究礼来自己的单抗Bamlanivimab与Vir的单抗VIR-7831联合治疗COVID-19的疗效。

针对新冠的研发,

成为检验小生物医学研发潜力的机会

在本次针对COVID-19的研发中,一系列名不见经传的小生物制药公司突然出现在人们面前,并用创新性研发产品成为抗击新冠疫情的主力。

与此相对照的是,美国CDC在疫情初期错误百出,而美国默沙东这个老牌疫苗公司折戟于新冠疫苗研究,其他传统疫苗公司表现逊色,让我们似乎重新认识了“小生物制药公司”的创新性。

但实际上,美国的创新性药物越来越由小生物制药公司研发,只不过在研发后期有限制效果后被大制药公司买走。

让我们一起简单了解一下这次新冠疫情的中的三个明星。

在疫苗研发中大现异彩的Moderna公司研发的mRNA疫苗是第一个正式启动临床试验的疫苗公司,创建于2010年,之前没有任何产品上市。

【深度】超越辉瑞的新冠疫苗带来“历史性日子”;其志却是星辰大海

但实际上,在本次新冠疫情之前,Moderna针对癌症的mRNA疫苗已经取得了一系列突破,前途不可限量。按照特拉斯和Space X创始人Elon Musk的话说:mRNA疫苗的前景将是一个可以随意打印人体所需蛋白的超级武器。也由此,Musk自己投资了mRNA疫苗研发(一个德国公司)。

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(从疫情发生时股价的19.14 D,到最高189.26 D;目前136.99 D)

迄今为止保护效力最好疫苗的Novavax公司更是命运多舛,2019年差点破产。Novavax公司创建于1987年,到目前尚无产品上市。在这次新冠疫情中也是一鸣惊人。

但其独创的纳米重组蛋白技术和独一无二的特殊佐剂却非一朝一夕之工。

迄今保护力最高的新冠疫苗3期试验结果公布,又是由名不见经传的小公司研发。凭什么?

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(从疫情发生时股价的7.62 D,到最高331.68 D;目前202.77 D)

而今天的主角Vir在这里最为年轻,创建于2016年,到目前也是没有任何产品上市。

3

(从疫情发生时股价的12.15 D,到最高141.01 D;目前52.90 D)

中国的生物制药公司是否准备好了?

类似Moderna、Novavax、Vir生物这样的小生物公司,改变了世界。实际上,美国还有很多类似公司,没有上市产品,但仍然在国家科研基金和市场资本的支持下,默默地探索,等待着研发出改变患者命运的成果;包括在美国的很多华裔科学家正在做类似的事情。

华裔生物公司治疗新冠获得突破;默沙东以4.25亿美元预付款收购

这一切,都是基于对原创研究成果的保护,对科研人员现实利益的保护。

每次类似消息出来,在Hanson临床科研群都会引发了热烈的讨论:

中国的生物医学研发是否有这样的发展前景?

我们的答案是:

中国生物医学成果转化的春天正在到来。

理由是:

对于中国来说,只看一条:

是否有国家层面的支持。

一起看看我们的证据。

1,2019年10月11日

财政部发布《关于进一步加大授权力度 促进科技成果转化的通知》,其中第五条明确指出:

(五)中央级研究开发机构、高等院校转化科技成果所获得的收入全部留归本单位,纳入单位预算,不上缴国库,主要用于对完成和转化职务科技成果做出重要贡献人员的奖励和报酬、科学技术研发与成果转化等相关工作。

2,1996年10月1日

正式开始施行《中华人民共和国促进科技成果转化法》。

2016年2月26日国务院关于印发实施《中华人民共和国促进科技成果转化法》若干规定的通知,其中第二条规定:

二、激励科技人员创新创业

1.以技术转让或者许可方式转化职务科技成果的,应当从技术转让或者许可所取得的净收入中提取不低于50%的比例用于奖励。

3.在研究开发和科技成果转化中作出主要贡献的人员,获得奖励的份额不低于奖励总额的50%。

3,生物制药研发将是最大的产业

健康和长寿一直是人类永恒的主题。在解决了衣食住行等基本所需之后,对于疾患的关注日益强烈。而科技的进步正在引领医学进步,在最近几年的癌症免疫治疗方面表现的尤为突出。

从花费看:

看看漫天飞舞的天价药费,长寿和获得好的疗效似乎只成为富人的游戏。

而美国的卫生与公众服务部2017年预算为11029.65亿美元,占整个联邦预算的28.6%;是第二名国防部5653.7亿美元(占 14.7%)预算的近两倍。

从研发看:

美国的国立卫生研究院(NIH)2019年的预算达392亿美元,这些资金不仅仅投向大学、医学院和医院的科研人员,也投向制药公司、企业以及众多的小型公司。

我们周边就有很多这样的微小制药研发公司,靠NIH的Small Business Grants维持,等待实质性突破。这些是最有活力的公司,因为经费来自于NIH,但成果属于他们自己。

而国内最近几年创立了大量的新兴生物制药研发公司,充分展示了这个领域的活力。

我们的国自然基金申请资源大汇总的受欢迎、群里对研发讨论的热烈,以及众多医生好友拿到上千万的基金项目,都佐证了临床科研方兴未艾。

是的,任何一个国家都不敢不把医学生物研发放在最重要的位置。

4,摸到了石头

中国发展的很多方面是借鉴了欧美成熟的管理系统和经验,目前的政策正是美国的《拜杜法案》的翻版。

美国在1980年之前,也饱受成果转化率及其低下之苦,浪费了政府经费投入、造成科技成果闲置浪费,甚至部分成果被其他国家免费使用或率先申请专利,严重削弱了美国国家科技竞争力。

为了改变这种情况,美国国会议员开始推动立法,力图制定统一稳定的联邦政策。

1980年,美国科技成果权属改革最为重要的成果《拜杜法案》出台,法案主要内容是:

政府资助研究产生的成果权利默认由研发机构保留,大学等机构应积极进行成果推广转化;政府在大学等机构不能将科技成果服务于市场的情况下有收回成果的权利;机构与发明人分享成果转化的收益等。

按照美国大学技术经理人协会(AUTM)的数据统计,在总收益去除学校机构运行成本过后,大学、院系和发明人大概各占三分之一,但不同学校的不同案例在比例上差别很大。

也有美国高校实行累计递减制,比如,累计收益不到100万美元,发明人得40%;累计收益介于100万至1000万美元之间,发明人得30%至20%;超过1000万美元,发明人得15%,等等。

科研人员直接获益,成为临床科研的最大动力之一。

见:调查了上百名赴美访问学者,我发现了美国临床科研之所以高效的最大秘密

5,中国欠缺的东风

经过这么多年的发展,美国的科研机构已经建立了一系列技术转移办公室,培养了一大批技术转移经理人。

这些人懂科研,能跟科学家对话;懂法律,包括专利法、商业法和合同法;懂商业,能跟企业进行商业谈判。我和邱律师做了一些探索,深深体会到了体系在成果转化的重要性。

相比之下,目前国内在这方面的人才极度缺乏,因此战术上,培养技术转移经理人应是中国的一个当务之急。

最最关键的、战略层面的则是:领导真正重视知识产权保护,并把研发人员得实惠的政策落到实处。

编者按:本文转载自微信公众号:Hanson临床科研(ID:HClinicalResearch)


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