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2021年颜宁团队连发5篇Science/PNAS等研究成果,在结构领域取得重大进展

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(图片来源:摄图网)

本文原创首发公众号:iNature

微信号 :Plant_ihuman

截至2021年3月16日,2021年颜宁团队在Science,PNAS 等发表5项研究成果,在电压门控钠(Nav)通道,己糖蛋白等结构取得了重要进展,iNature系统介绍这些研究成果:

【1】在人类电压门控钠(Nav)通道的9个亚型中,脑和心脏亚型Nav1.1和Nav1.5各自携带400多个错义突变,分别与癫痫和心脏疾病有关。高分辨率结构对于疾病变体的结构-功能关系解剖是必需的。2021年3月16日,普林斯顿大学颜宁及清华大学潘晓静共同通讯在PNAS 在线发表题为“Comparative structural analysis of human Nav1.1 and Nav1.5 reveals mutational hotspots for sodium channelopathies”的研究论文,该研究该研究报告了分辨率为3.3Å的全长人Nav1.1-β4复合体的cryo-EM结构以及随附论文中的Nav1.5-E1784K变体。分别解决了Nav1.1和Nav1.5中多达341和261种与疾病相关的错义突变。比较结构分析显示了Nav1.1和Nav1.5共有的几类疾病突变。其中,孔结构域上方的细胞外环上的大多数突变以及选择性过滤器的支持片段可能会损害结构完整性,而孔结构域和电压感应结构域上的那些突变大多会干扰机电耦合和快速失活。该研究对这些突变的系统结构描述提供了对其致病机制的重要见解,这将有助于开发针对各种钠通道病的精确治疗性干预措施。

【2】Nav1.5是心脏中主要的电压门控Na +(Nav)通道。Nav1.5突变与各种心脏疾病有关,例如3型长QT综合征(LQT3)和Brugada综合征(BrS)。E1784K是在LQT3和BrS患者中均发现的常见突变。2021年3月16日,普林斯顿大学颜宁及清华大学潘晓静共同通讯在PNAS 在线发表题为“Structure of human Nav1.5 reveals the fast inactivation-related segments as a mutational hotspot for the long QT syndrome”的研究论文,该研究介绍了人类Nav1.5-E1784K变体的cryo-EM结构,其总分辨率为3.3Å。其结构几乎与结合奎尼丁的野生型人Nav1.5的结构相同。91和178点突变分别与LQT3和BrS相关的结构作图揭示了LQT3突变的独特分布模式。BrS突变在结构上均匀分布,而LQT3突变则主要聚集在重复III和IV中与门控,电压感应特别是失活有关的片段上。总之,给出的结构分析提供了对几种主要通道病变中数十个Nav突变的全面概述,为准确理解其致病机理奠定了基础,并揭示了过去几十年积累的大量实验和临床观察的分子基础。

【3】Na v 1.5是心脏中主要的电压门控Na +(Na v)通道,是I类抗心律不齐药物的主要靶标。2021年3月8日,普林斯顿大学颜宁团队在ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION(IF=13)在线发表题为“Structural Basis for Pore Blockade of the Human Cardiac Sodium Channel Nav1.5 by the Antiarrhythmic Drug Quinidine”的研究论文,该研究介绍了以3.3Å分辨率结合于奎尼丁(一种Ia类抗心律不齐药物)的全长人Na v 1.5的冷冻电镜结构。奎尼丁在孔结构域中位于选择性过滤器的正下方,并由重复序列I,III和IV的残基协调。奎尼丁对孔的阻滞是通过直接阻止离子渗透路径和诱导旋转固定细胞内门的不变Tyr残基来实现的。在存在flecainide(一种Ic类药物)的情况下,与截短的大鼠Na v 1.5进行结构比较,发现孔域内两种抗心律不齐药物的独特结合姿势。总之,该研究揭示了I类抗心律不齐药物作用机理的分子基础。

【4】2021年1月14日,普林斯顿大学颜宁及清华大学闫创业共(西湖大学为第一单位)同通讯在Science 在线发表题为“A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols”的研究论文,该研究介绍了在25HC存在下对人Scap和Insig-2复合物的冷冻EM分析,以平均分辨率为3.7Å确定了跨膜(TM)域。解决了Scap中的固醇感测域(SSD)和Insig-2中的所有六个TM。25HC分子夹在Scap的S4-S6片段与膜腔小叶中Insig-2的TMs 3/4之间。Scap-S4段中间的展开对于25HC结合和Insig缔合至关重要(点击阅读)。

【5】2021年1月5日,清华大学药学院尹航团队与原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁团队合作,共同通讯在PNAS 在线发表题为“Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents”的研究论文,该研究通过抑制恶性疟原虫中唯一的己糖转运蛋白-恶性疟原虫己糖转运蛋白1(PfHT1),开发了一种“选择性饥饿”策略,提供了一种对抗多种药物疟原虫的方法。

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人类电压门控钠(Nav)通道的九种亚型负责在不同组织中电脉冲的启动和传输:Nav1.1至Nav1.3和Nav1.6主要在中枢神经系统中起作用,Nav1.7至Nav1.9主要分布在周围神经系统中,Nav1.4专用于骨骼肌,而Nav1.5是主要的心脏同工型。这些通道的异常,取决于它们的组织特异性,与广泛的通道病变有关。迄今为止,已在Nav通道的主要序列中鉴定出1000多种疾病突变,其中Nav1.1和Nav1.5各自携带400多个错义突变。

Nav1.1由SCN1A编码,SCN1A可能具有最多的与癫痫相关的突变。在具有不同严重程度的癫痫综合征中,已经鉴定出多达900个SCN1A突变,其中一半以上导致截短。在70至80%的Dravet综合征患者中发现了SCN1A的无义突变和数百个错义突变,这也被称为婴儿的严重肌阵挛性癫痫。数十种错义突变与高热性癫痫发作伴发的全身性癫痫以及全身性强直阵挛性癫痫发作引起的顽固性儿童癫痫有关。尽管大多数Nav1.1疾病突变都会导致不同程度的功能丧失,但其中一些代表功能获得。在大多数情况下,致病机制仍然难以捉摸。

对钠通道病的机械理解需要人类Nav通道的高分辨率结构。在过去的4年中,已经报道了昆虫(NavPaS),鳗鱼(EeNav1.4)以及人类的Nav1.2,Nav1.4,Nav1.5和Nav1.7通道等的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,其分辨率在2.6至4.0Å之间。最近报道了截短的大鼠Nav1.5的结构。除NavPaS以外,所有结构解析的真核Nav通道均显示相似的潜在失活状态构象。

尽管有这些进步,人类Nav1.1和Nav1.5野生型以及代表性疾病变体的高分辨率结构,对于提供准确的模板以直接绘制疾病突变图并促进药物发现是必需的。此外,由于这两个通道包含与钠通道病有关的所有已识别突变中的80%,对其结构的比较分析可能会揭示潜在的突变热点,从而为Nav通道的功能和疾病机理提供了宝贵的见识。

该研究该研究报告了分辨率为3.3Å的全长人Nav1.1-β4复合体的cryo-EM结构以及随附论文中的Nav1.5-E1784K变体。分别解决了Nav1.1和Nav1.5中多达341和261种与疾病相关的错义突变。比较结构分析显示了Nav1.1和Nav1.5共有的几类疾病突变。其中,孔结构域上方的细胞外环上的大多数突变以及选择性过滤器的支持片段可能会损害结构完整性,而孔结构域和电压感应结构域上的那些突变大多会干扰机电耦合和快速失活。该研究对这些突变的系统结构描述提供了对其致病机制的重要见解,这将有助于开发针对各种钠通道病的精确治疗性干预措施。

参考消息:

https://www.pnas.org/content/118/11/e2100066118.long

https://www.pnas.org/content/118/11/e2100069118.long

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102196

编者按:本文转载自微信公众号:iNature(ID:Plant_ihuman),作者:椰子


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