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1类肺癌新药挺进NDA,贝达创新管线如何借鉴?

药智网

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(图片来源:摄图网)

作者|中华小吃  来源|药智网(ID:yaozh008)

前不久,贝达药业官网宣布,新药甲磺酸贝福替尼胶囊(BPI-D0316)的上市申请获国家局受理。该品种的适应症为拟用于既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。在拥有1代国产重磅肺癌治疗药物埃克替尼的基础上,本次的3代药物挺近NDA,无疑为贝达在肺癌领域的深耕,提供了重要的弹药。且进一步查询还发现,4代药物的IND申请也已获CDE受理。那么,除上述产品外,贝达药业在肺癌领域还有哪些品种布局?其药物管线对于其他创新型制药企业都有哪些借鉴意义?请看本文。

据贝达官网报道,3月3日,贝达药业收到国家药品监督管理局签发的《受理通知书》(受理号:CXHS2100008国),甲磺酸贝福替尼胶囊(BPI-D0316)拟用于既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗的上市许可申请获得受理。

该品种的II期临床研究是由上海市胸科医院陆舜教授牵头完成。研究采用75-100mg甲磺酸贝福替尼治疗一代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。经独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为64.8%,疾病控制率(DCR)为95.2%。34例基线有颅内靶病灶的脑转移受试者颅内客观缓解率(iORR)为52.9%,颅内疾病控制率(iDCR)为97.1%。无进展生存期(PFS)数据尚未成熟,待进一步随访获得后补充递交。安全性方面,治疗期间受试者不良反应发生率为91.0% ,不良反应大多为1级或2级,最常见的为血小板减少症、头痛、白细胞计数降低、贫血、皮疹等。3级及以上不良反应主要为血小板减少症,经短期停药和/或对症治疗等可恢复或缓解。该研究为甲磺酸贝福替尼胶囊申请条件性获批提供了疗效和安全性依据。

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图1.1  甲磺酸贝福替尼胶囊注册时间轴

图片:药智数据

已上市的2款明星产品“埃克替尼”&“恩沙替尼”

01

盐酸埃克替尼(凯美纳®)

该品种为自主研发近10年、完全拥有自主知识产权的国家1.1类创新药,也是中国第一个自主创新的小分子靶向抗癌新药;单药适用于治疗表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

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图2.1  埃克替尼作用机制

2011年6月7日,盐酸埃克替尼获得国家食品药品监督管理总局批准上市,填补了我国小分子靶向抗癌药物的空白;2012年被纳入《国际新药研发年度报告》,是中国首个列入该报告的创新药;2013年8月国际权威期刊《柳叶刀•肿瘤》全文刊登III期临床ICOGEN研究成果;2012/2014年化合物结构专利和晶型专利先后获得中国专利发明金奖;2015年荣获“国家科技进步一等奖”;2016年获得“中国工业大奖”,同年带头参加首批国家药品价格谈判,开启医保谈判新模式;2017年被纳入国家医保药品目录,同年国际权威期刊《柳叶刀•呼吸医学》全文发表埃克替尼治疗脑转移患者BRAIN研究成果,这是EGFR-TKI针对脑转移患者首个III期临床研究结果,被纳入临床指南作为推荐治疗;2018年被纳入国家基本药物目录;2019年被纳入国家医保药品常规准入目录。

表2.1  贝达药业申办的埃克替尼部分国内临床试验题目

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02

盐酸恩沙替尼(贝美纳®)

贝达药业与其控股子公司Xcovery Holding, Inc.共同开发的拥有完全自主知识产权的新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,是贝达药业在肺癌领域继EGFR-TKI后的又一重大布局产品,是中国第一个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。

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图2.2  恩沙替尼作用机制

2018年12月递交NDA;2019年12月国内Ⅱ期注册临床研究结果正式发表于《柳叶刀•呼吸医学》;2020年8月国际多中心Ⅲ期临床研究期中分析结果在世界肺癌大会(IASLC WCLC)主席团研讨会上发布;2020年11月正式获批上市,适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

表2.2  贝达药业申办的恩沙替尼国内部分临床试验题目

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临床在研大分子单抗品种

01

帕妥木单抗(Vectibix)

美国安进公司研发的一种全人抗表皮生长因子受体单抗产品(IgG2),主要用于靶向治疗RAS野生型的晚期结直肠癌患者。自2006年9月美国首次批准,已在全球77个国家上市。目前,已有6000名临床试验受试者和28万名上市后患者接受过帕妥木单抗的治疗。贝达与美国安进签约成立合资公司,引进帕妥木单抗在中国上市,目前正在推进。

02

贝伐珠单抗(MIL60)

针对人血管内皮生长因子的靶向抗体药物,是贝伐珠单抗注射液的生物类似药,可用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等多个实体瘤适应症。贝伐珠单抗(MIL60)通过抑制VEGF与血管内皮细胞表面受体的结合来抑制肿瘤血管生成,从而将肿瘤的给养切断,达到阻止肿瘤生长的目的。贝伐珠单抗(MIL60)联合卡铂和紫杉醇用于一线治疗晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的临床试验已经进入Ⅲ期,目前正在顺利推进。

临床在研多肽类药物

BPI-3016

贝达自主研发的治疗糖尿病新药,是国内首个对天然胰高血糖素样肽-1(GLP-1)主链进行结构修饰后得到的超长效GLP-1类似物。BPI-3016保留了天然GLP-1的多效作用,并克服了其易被降解的特点,不仅生物活性良好,还具有降低体重和改善β细胞功能的作用,同时皮下注射吸收好,半衰期长,支持每周给药一次的设计预期且安全性好,在治疗Ⅱ型糖尿病及防治心血管风险方面具有独特优势。目前正在推进临床研究。

临床在研小分子品种

01

伏罗尼布

具有全新化学结构的新一代多靶点激酶抑制剂,可抑制肿瘤血管生成及生长,用于多种癌症的治疗。伏罗尼布针对VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、CSF1R等多靶点具有抗血管生成的显著疗效,并且能够满足靶点的特殊PK/PD要求,达到保留活性,降低毒性的目的。单药用于湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究正在推进,患者表现出良好的耐受性和明显的视力改善;与依维莫司联合用于治疗晚期肾癌患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究-CONCEPT研究正在顺利推进,显示良好的疗效和安全性;与特瑞普利单抗联用,用于既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤的临床试验已经获得批准。

02

BPI-16350

具有全新结构的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6抑制剂。BPI-16350能特异性地和CDK4/6结合而抑制其激酶活性,抑制癌细胞增殖、转移等相关的信号传导,将细胞周期阻滞于G1期,从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。BPI-16350用于乳腺癌适应症治疗的药品临床试验申请已经获批。

03

BPI-23314

完全自主知识产权的新分子化合物,是一种具有全新结构的强效、高选择性溴结构域和末端外结构域(BET)口服小分子抑制剂。BPI-23314能通过特异性抑制BET家族蛋白的功能,调控癌症相关基因的转录表达,进而影响细胞生长、增殖、凋亡等多个生理过程,最终达到抑制肿瘤生长的目标。BPI-23314的药品临床试验申请已经获批。

04

BPI-17509

全新化学结构的强效、高选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR1/2/3)小分子口服抑制剂,拟用于实体瘤等FGFR基因变异的各类肿瘤治疗。FGFR在肿瘤增殖、血管生成、迁移和存活中起着至关重要的作用。BPI-17509通过特异性抑制FGFR1/2/3的活性阻滞相关信号传导的途径,进而影响生物体内细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个生理过程,最终达到抑制肿瘤生长的目标。BPI-17509的药品临床试验申请已经获批。

05

MRX2843

新型强效、口服生物可利用小分子抑制剂,是拥有全新化学结构的Mer酪氨酸激酶(MerTK)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)双重抑制剂。MerTK和FLT3在多种肿瘤中存在过表达或者异变,MRX2843通过抑制肿瘤细胞以及肿瘤微环境中固有免疫细胞上的MerTK和FLT3,从而影响其关键信号传导通路来影响肿瘤生长能力或通过免疫调节对肿瘤进行治疗。MRX2843用于晚期实体瘤的药品临床试验申请已经获批。

06

BPI-27336

拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物,靶向抑制RAS-MAPK通路下游的ERK1/2。在临床前研究的多种疾病模型尤其是KRAS突变肿瘤模型中显示出优秀的抑瘤效果,并具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。BPI-27336有望改善RAS-MAPK通路耐药、提升疗效,并可望为KRAS突变肿瘤这一个无药可治的世界性难题带来突破。BPI-27336项目I期临床研究已完成首列受试者入组。

07

BPI-28592

拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物。BPI-28592属于新型TRK抑制剂,临床前研究数据显示,其在动物体内外生物学活性一致,能有效抑制TRK融合突变的肿瘤细胞增殖,并能对Larotrectinib等一代TRK抑制剂耐药的突变如TRKA (G595R)、TRKC(G623R)等有效,有望提供一种新的分子靶向的治疗方法,为TRK突变的肿瘤患者提供更多益处。TRK抑制剂BPI-28592片的药品临床试验申请已获得批准。

08

BPI-43487

拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物,是一种强效、高选择性的FGFR4共价非可逆抑制剂,拟用于成纤维细胞生长因子19(FGF19)扩增的肝细胞癌(HCC)、胆管细胞癌等实体瘤的治疗。临床前数据显示,BPI-43487对FGFR4的结合力强,对其它FGFR的选择性好,同时具有良好的体内代谢性质,实现了药效和药代动力学的良好平衡,安全性风险较小。目前,BPI-43487胶囊的药品临床试验申请已获批。

结语

疾病领域方面,贝达在埃克替尼的基础上,在深度和广度上做了进一步的补强,尤其是本次3代药物挺近NDA,着实夯实了其在国内肺癌领域的地位。靶点方面,做的大都为成药性极强的靶点,风险系数相对较小,成功率高。技术类型方面,在传统小分子品种开发经验的基础上,增加了单抗和多肽品种的开发,逐步完善各种类型药物的技术开发。同时,近3年来贝达药业在研发方面的投入年年递增,研发队伍也在逐渐做大,创新品种每年近2-3个品种申报IND,同时引进创新项目,品种开发步伐逐年加快;未来,贝达在创新药领域的作为,绝对为业内人关注的重要对象之一。

参考:

企业官网信息

药智数据

公司年报

临床试验官网

编者按:本文转载自微信公众号:药智网(ID:yaozh008),作者:中华小吃  


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