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挑战传统理论:顾伟团队发现p53蛋白稳定非其抑癌作用所必需

生物世界

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作者|生物世界  来源|生物世界(ID:ibioworld)

p53可谓最重要的抑癌基因之一,超过一半的肿瘤患者携带p53基因突变。p53可以激活多种信号通路以抑制肿瘤,比如引起细胞周期停滞,细胞衰老,凋亡或者铁死亡。p53另一项重要功能是响应环境刺激,帮助细胞渡过各种压力引起的难关,包括DNA损伤,ROS过多以及营养物质不足等等。

在细胞里,p53是一个很不稳定的蛋白,半衰期很短。这主要是因为细胞里存在很多调节p53水平的蛋白,其中最重要的是MDM2。MDM2既可以泛素化p53以促进其降解,也可以直接结合p53以抑制其转录激活功能。

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MDM2与p53的互相调节

传统理论认为:当细胞受到刺激时,MDM2和p53的结合会被破坏,导致p53蛋白积累,从而影响下游基因表达,使细胞能够响应刺激。类似地,p53要行使抑癌基因功能,也需要摆脱MDM2介导的降解,从而稳定p53蛋白以发挥功能。

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传统的p53作用模型

哥伦比亚大学医学中心顾伟教授是p53领域重要学者。他在2009的一篇 Cell 综述上提出了关于p53作用机制的新观点,认为p53的激活不仅仅源于其蛋白的稳定(蛋白水平的提高),还在于摆脱了各种负调控结合蛋白对其转录活性的抑制(Antirepression)。据此模型推测,如果p53能够不受各种转录负调控蛋白的抑制,即使其水平不显著提高,也许也能发挥正常抑癌功能。

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p53作用新模型

近日,顾伟实验室在 Cancer Research 期刊发表了题为:的研究论文,利用转基因小鼠模型证明了上述结论。

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MDM2泛素化p53主要发生在p53 C端结构域的六个K(K369, K370, K378, K379, K383, and K384)上。这篇文章里,作者将这六个K突变为Q,以模拟p53 C末端乙酰化的状态。这种6KQ突变,首先使得p53不再被MDM2泛素化,其次还能解除与某些转录抑制蛋白的结合。比如顾伟实验室2016的一篇Nature文章发现了SET蛋白可以选择性结合p53未被乙酰化的C端结构域,抑制p53转录激活功能。6KQ p53将不再结合SET。

作者观察到:p53KQ/KQ小鼠会在围产期就死亡,这主要是因为p53的激活。但是这种死亡在p53KQ/-小鼠中得到避免。但是p53KQ/-也会在成年前就死亡,因为p53的激活导致p53KQ/-小鼠造血功能障碍,小鼠死于缺血症。

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有意思的是:尽管这些小鼠表现出p53的激活(比如不同组织都观察到p53靶基因的上调),但是p53蛋白的含量却未见明显升高。这表明p53的激活并不依赖于p53蛋白水平的增加,而是只要解除转录抑制蛋白的抑制作用即可。

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接下来,在一个经典的胰腺导管腺癌(PDAC)模型里,作者再次观察到p53KQ/KQ的抑癌作用。但是p53蛋白水平依然没有明显增加。

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总结起来,作者用p53转基因动物模型证明了p53蛋白的稳定、蛋白水平的增加并不是其抑癌功能所必需的条件。

这一研究挑战了传统关于p53作用机制的观点,虽然DNA损伤等刺激能明显观察到p53蛋白水平的提高,但这在p53肿瘤抑制功能里并不是一定如此。一种解释是:如果既能提高p53水平,又能使其摆脱转录抑制因子的负调控,那么p53的激活效果也许更强。由于环境刺激往往是短暂的,所以需要p53尽快发挥功能,所以需要更强的p53激活。而肿瘤发生往往是一个缓慢过程,所以即使p53含量不增加,依靠增加活性也可以抑制肿瘤。

通讯作者介绍

顾伟,1986年毕业于北京大学,1995年获美国哥伦比亚大学博士学位,1995-1998在洛克菲勒大学从事博士后研究(导师为真核生物RNA聚合酶发现者、拉斯克奖得主Robert Reoder教授)。1999年入职哥伦比亚大学。2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授、哥伦比亚大学Institute for Cancer Genetics的Abraham and Mildred Goldstein Professor。

顾伟教授主要从事p53在肿瘤抑制中的功能研究。他在p53相关调控通路(乙酰化和去泛素化)研究领域取得了杰出成就,在 Cell、Nature、Science、Nature Cell Biology、Nature Genetics 等国际权威杂志上发表论文50余篇,包括以通讯作者在Cell(7篇)、Nature(6篇)和Science(1篇)发表论文14篇,论文总被引39755次,并担任Cell、Nature、Science和PNAS等国际权威期刊的特约评审人。

论文链接:

https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/4/935

编者按:本文转载自微信公众号:生物世界(ID:ibioworld)


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