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郑州大学吴缅/张莉蓉/邵凤民揭示肿瘤顽强生命力的潜在机制

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(图片来源:摄图网)

本文原创首发公众号:iNature

微信号 :Plant_ihuman

谷氨酰胺是许多生物合成过程中碳和氮的重要来源。谷氨酰胺分解的第一步和限速步骤涉及由谷氨酰胺酶-1(GLS1)催化的谷氨酰胺生成谷氨酸盐。谷氨酰胺短缺会导致GLS1减少,但其潜在机制尚不完全清楚。

2021年3月24日,郑州大学吴缅,张莉蓉及邵凤民共同通讯在Science Advances 在线发表题为“LncRNA GIRGL drives CAPRIN1-mediated phase separation to suppress glutaminase-1 translation under glutamine deprivation”的研究论文,该研究表征了一个长的非编码RNA GIRGL,其在谷氨酰胺不足时被诱导。操纵GIRGL显示其表达与GLS1的翻译抑制之间的关系。

细胞GIRGL水平通过c-JUN的反式激活与通过HuR / Ago2的负稳定性调节相结合而达到平衡。在缺乏谷氨酰胺的情况下增加的GIRGL水平会促使CAPRIN1和GLS1 mRNA的二聚体之间形成复合物,从而促进CAPRIN1的液-液相分离并诱导应力颗粒的形成。抑制GLS1 mRNA的翻译可使癌细胞在延长的谷氨酰胺剥夺压力下存活。

另外,2021年3月27日,中国科学技术大学刘连新,吴缅及哈尔滨医科大学Zhang Qingyuan共同通讯在Advanced Science(IF=16) 在线发表题为”DDIT3 Directs a Dual Mechanism to Balance Glycolysis and Oxidative Phosphorylation during Glutamine Deprivation“的研究论文,该研究揭示了涉及应激反应转录因子DDIT3(DNA损伤诱导的转录本3)的双重机制,该机制建立了糖酵解与线粒体呼吸之间的相互关系。在谷氨酰胺剥夺过程中诱导DDIT3,以通过抑制糖酵解负调节剂TIGAR,促进糖酵解和三磷酸腺苷的产生;一致地,一部分DDIT3库易位到线粒体,并通过LONP1介导的COQ9和COX4的下调,抑制氧化磷酸化。反过来,这会抑制谷氨酰胺撤除后活性氧的持续水平。这些机制共同构成了一种适应性生存机制,使肿瘤细胞能够抵抗谷氨酰胺饥饿诱导的代谢应激

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谷氨酰胺是最丰富的循环氨基酸,与外源葡萄糖一起,代表了大分子合成和生物量积累的主要细胞资源。谷氨酰胺代谢物既作为碳源又作为氮源,用于生物合成许多重要的细胞成分,包括三羧酸循环中间体,脂肪酸和核苷酸。谷氨酰胺分解代谢被癌细胞广泛利用,许多在缺乏谷氨酰胺的培养基中培养的癌细胞无法增殖并最终死亡。暴露于营养不足条件下的癌细胞也可能通过分解大分子来满足其对谷氨酰胺的需求。

外源谷氨酰胺主要通过丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2(ASCT2)转运到癌细胞中。摄取并转运到线粒体后,谷氨酰胺转化为谷氨酸,谷氨酸进一步通过谷氨酸脱氢酶(GDH)或转氨酶分解代谢,并产生NADH,NADPH,铵和其他非必需氨基酸(NEAAs)。此外,谷氨酰胺是合成关键的细胞内抗氧化剂谷胱甘肽的重要底物。谷胱甘肽是一种三肽(Glu-Cys-Gly),可通过谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)产生NADPH来中和过氧化物自由基并介导ROS(活性氧)稳态。

线粒体谷氨酰胺酶(GA)催化谷氨酰胺向谷氨酸的转化,线粒体谷氨酰胺酶是由哺乳动物中两个基因,即肾型(GLS1)和肝型(GLS2)谷氨酰胺酶编码的一种酶。GLS2的表达仅限于某些正常组织类型,而GLS1在正常组织中更广泛表达,并被认为在癌细胞中观察到的谷氨酰胺分解代谢异常中起很大作用。值得注意的是,GLS1在许多恶性肿瘤中经常过表达,并作为致癌基因来支持癌症的生长。相反,在胶质母细胞瘤,肝癌和结肠直肠癌中,启动子甲基化使GLS2沉默,其重新表达表明它起着抑癌作用。GLS1的选择性剪接增加了进一步的复杂性,与肾脏型谷氨酰胺酶(KGA)同工型相比,谷氨酰胺酶C(GAC)同工型具有更高的酶促活性。

长非编码RNA(lncRNA)被定义为长度超过200个核苷酸的非蛋白质RNA转录本。它们通过广泛的机制展示了对基因和蛋白质表达及功能的控制,包括染色质修饰,转录和转录后事件以及蛋白质相互作用。lncRNA的失调与多种人类癌症有关,其中有一些lncRNA的例子已知与谷氨酰胺代谢的调节有关。例如,lncRNA ACOD1通过直接结合底物位置而增强了谷氨酸-草酰乙酸转氨酶的催化活性。对于GLS1,lncRNA GLS-AS通过ADAR / Dicer依赖性RNA干扰机制在转录后水平靶向并下调GLS1 mRNA。另外,lncRNA-CCAT2调节大肠癌中GLS1的选择性剪接,导致更具催化活性的同工型GAC比KGA优先表达。

在这里,该研究证明了一种称为GIRGL的lncRNA是通过c-Jun引起的代谢应激反应诱导的。GIRGL的作用是减弱缺乏谷氨酰胺的细胞中GLS1的表达。在基础条件下,通过稳定RNA或调节其翻译的RNA结合蛋白HuR的活性来抑制GIRGL的水平。HuR通过Ago2介导的RNA诱导的沉默复合物(RISC)机制影响GIRGL转录物的稳定性。

在缺乏谷氨酰胺的细胞中,升高的GIRGL水平起着促进CAPRIN1二聚化和激活的支架作用,从而抑制了GLS1的翻译。CAPRIN1是一种普遍表达的胞质磷蛋白,与应激反应和mRNA定位/稳定性有关,并且既是激动剂又是翻译活性的拮抗剂。

在这里显示,谷氨酰胺缺失导致GIRGL,CAPRIN1和GLS1 mRNA重新分布到SGs,此外,还表明GIRGL本身会促进CAPRIN1依赖性相分离。在癌细胞中操纵GIRGL表明,其表达在谷氨酰胺充足的条件下具有抗增殖作用,但可在没有谷氨酰胺的情况下使细胞存活,这表明在对营养胁迫的适应性反应中发挥了作用。

参考消息:

https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabe5708

编者按:本文转载自微信公众号:iNature(ID:Plant_ihuman),作者:椰子


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