天津医科大学王霆/余秋景发现肿瘤的代谢重塑，可以诱导其免疫逃逸

iNature 2021年

（图片来源：摄图网）

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代谢酶和代谢产物在免疫细胞信号传导中表现出非代谢功能，从而调节免疫攻击能力。但是，肿瘤的代谢重塑是否以及如何促进其免疫抵抗性尚待阐明。

2021年3月30日，天津医科大学王霆及余秋景共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“The folate cycle enzyme MTHFD2 induces cancer immune evasion through PD-L1 up-regulation”的研究论文，该研究进行了代谢基因的功能筛选，该代谢基因可将肿瘤细胞从效应T细胞的细胞毒性中拯救出来，并鉴定出胚胎和肿瘤特异性的叶酸循环酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）。

从机制上讲，MTHFD2促进基础和IFN-γ刺激的PD-L1表达，这对于体内肿瘤发生是必需的。此外，IFN-γ通过AKT-mTORC1途径刺激MTHFD2。同时，MTHFD2驱动叶酸循环以维持足够的尿苷相关代谢产物（包括UDP-GlcNAc），从而促进包括cMYC在内的蛋白质的整体O-GlcNAcycy化，从而提高cMYC稳定性和PD-L1转录。一致地，在胰腺癌患者中，O-GlcNAcylation水平与MTHFD2和PD-L1正相关。这些发现揭示了MTHFD2在细胞信号传导和癌症生物学中的非代谢作用。

代谢重编程被认为是肿瘤和免疫发展的标志。有证据表明，通过直接相互作用或通过调节其翻译后修饰作为底物，代谢物可作为信号蛋白的调节剂。因此，除了生物合成供应外，重新连接的代谢途径在信号传导中也具有作用，影响各种细胞活动。例如，琥珀酸，富马酸酯，衣康酸酯，2-羟基戊二酸酯异构体，乙酰辅酶A，乳酸和犬尿氨酸主要由免疫细胞本身产生，有些则从肿瘤细胞中释放出来，例如乳酸，它们靶向免疫细胞信号传导，这可能会影响肿瘤杀灭。另一方面，肿瘤是否以及如何改变支持其生长和增殖的代谢途径，使它们具有抵抗免疫攻击的能力，还有待探索。

叶酸循环也称为一碳代谢，主要支持细胞核苷酸的供应，氨基酸（甘氨酸和丝氨酸）的动态平衡以及S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的产生。叶酸反应被亚细胞分隔。在线粒体中，双功能脱氢酶/环水解酶（MTHFD2 / 2L）和甲酸酯-THF连接酶（MTHFD1L）催化两个单独的反应，而相同的反应由MsolD1（细胞溶质中的单个三功能酶）进行。

叶酸循环受胚胎组织中MTHFD2的有效驱动，以满足支持细胞增殖所需的高核苷酸需求。相反，在成年组织中，仅MTHFD2L可将循环维持在基础水平。除了在胚胎中，MTHFD2还可以在多种肿瘤中被诱导以通过满足高生物合成需求来支持细胞增殖。但是，MTHFD2是否有助于控制细胞活动的细胞信号尚待阐明。

O-GlcNAcylation是通过O-GlcNAc转移酶（OGT）在蛋白质Ser / Thr残基上催化的，是细胞感知营养物质（葡萄糖和谷氨酰胺）并打开多个信号的基本方法，特别是对于细胞生长和增殖。而且，基础O-GlcNAcylation对细胞存活是必不可少的，并且这种修饰的增强对于肿瘤的发展是必需的。但是，除了葡萄糖/谷氨酰胺以外的其他营养来源是否可以触发该信号，还需要进一步阐明。

通过功能筛选，该研究发现叶酸循环酶，尤其是MTHFD2，可使肿瘤细胞对效应T细胞更具耐受性。MTHFD2在各种癌细胞中过表达，并进一步被IFN-γ诱导，从而促进了基础和IFN-γ诱导的PD-L1表达。从机理上讲，MTHFD2驱动叶酸循环以维持细胞的UDP-GlcNAc和cMYC O-GlcNAcy酰化，从而增强了PD-L1的转录。因此，本研究揭示了MTHFD2在肿瘤免疫逃逸中的作用，这在肿瘤免疫治疗中引发了强有力的靶标。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22173-5

编者按：本文转载自微信公众号：iNature(ID：Plant_ihuman)，作者：枫叶

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