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他,博士毕业论文写了1255页,28岁评教授,38岁当院士!给大家介绍一位天才有机化学家

高分子科学前沿

作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID:Polymer-science)

有机化学超级巨星Phil S. Baran的开挂人生

近日,顶级杂志《Nature》上报道了一篇题为“Ni-Electrocatalytic C(sp)–C(sp) Doubly Decarboxylative Coupling” 的文章,美国Scripps研究所的Phil S. Baran又一次展示了他为有机化学领域所做出的突破性进展。在这个工作中,通过过渡金属有机催化与电化学催化的完美结合,大牛Phil S. Baran改造了已经应用了188年的古老有机反应,Kolbe反应。使该反应进一步走入了实用化,为饱和C(sp)-C(sp)偶联提供了一种强有力的工具。作为有机化学领域中的超级巨星,Phil S. Baran教授也有他独特的学术发展史。

他,博士毕业论文写了1255页

在现代的学术体系下,每一个超级巨星的起点都是在其获得学士学位的时刻。Baran教授自不例外。1997年,Baran在纽约大学(NYU)获得学士学位。2001年在Scripps研究所获得博士学位,其导师是有机化学领域的宗师级人物K. C. Nicolaou教授。Nicolaou教授是当今世界天然产物全合成的领军人物,合成了许多复杂的明星分子,出版了许多经典论文和书籍,也培养了许多优秀的化学家弟子。毫无疑问,当前的Phil S. Baran当是K. C. Nicolaou教授培养的众多弟子中最为优秀的之一了。在攻读博士期间,年轻的Baran便展示出了其无与伦比的化学才能。五年的博士生涯,Baran发表了34篇文章,他的博士论文写了1255页。博士生涯也被他称为“像海豹突击队”一样的训练。从2001年到2003年,Baran在哈佛大学跟随另外一位世界级有机化学泰斗,E. J. Corey,从事博士后研究工作。2003年至今,Phil S. Baran始终在Scripps研究所工作,从普通的助教,到28岁取得终身教授职称38岁美国艺术与科学学会院士,40岁美国国家科学院院士,从带领团队攻克多种具有里程碑意义的天然产物如Palau'amine和Vinigrol等的全合成工作,再到目前的麦克阿瑟天才奖、Mukaiyama奖得主,Phil S. Baran一步一步的实现了他的学术梦想。

【高水平文章很多,但追求真理才是目的】

在Phil S. Baran教授实验室主页的官网中,可以看到他历年所发表的文章,绝大部分都是发表在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem., Int. Ed.、Nature、Science这样的高水平杂志上。从事过天然产物全合成领域工作的小伙伴应该可以感同身受,在如此艰难的全合成和有机催化领域的工作中能够保持每年如此巨大的高水平杂志发文量是多么的不容易。这也难怪Phil S. Baran教授能够被人们成为“Corey第二、伍德沃德再世、合成化学的冉冉之星”了。

尽管已经拥有如此高的文章发表数量,但Baran教授曾经在采访中表示:“章并不让我兴奋。我认为你必须发表一些论文,因为学生需要工作,化学领域的人需要知道我们正在用纳税人的钱做什么。但是,我们试图以非碎片化的方式发布实际上很少的信息。我们试图展示整件事,放在一个出版文献里。”另外,对于所从事的领域,Baran教授曾经也多次展示出他的热爱:“那大概是在大学初期, 1995年,在纽约大学。在我开始在实验室里做化学实验的那一刻,我意识到这是我生命中唯一需要的东西。”

【对有机化学的热爱展现在生活中】

据Phil S. Baran课题组的博士生回忆,Baran教授为他们创造了一个十分良好的科研环境。这种良好的科研氛围融入了他们的日常生活中。他们课题组有个习惯,每当成功合成一种复杂的天然有机分子,Baran教授就会把这个分子绘制在蛋糕上,跟团队成员共同庆祝他们的成功。

Baran教授在生活中也同样充满了对科研的激情。为了争夺IKA新款的磁力加热搅拌器,他与同事,同样是当前有机催化领域极具创新与富有激情的巨牛余金权教授展开了一场激烈的驾驶比赛。虽然最后以微弱的劣势输给了余金权,但他得激情与对生活和工作的热爱和积极态度在这场比赛中展现的淋漓尽致。

另外,Baran教授对课题组成员也十分的关爱,他经常称自己是学生“哭泣时可以依靠的肩膀”。这种团队内部的关爱无疑增强了团队的凝聚力,无形之中提高了团队的工作效率,这也许是Baran课题组聚创佳绩的一个重要因素。

【工作梳理】

为了更充分和详细的了解Phil S. Baran教授的工作,我们整理了他课题组近五年发表在顶级杂志《Nature》和《Science》正刊上的一些工作

1. Nature:环加成反应,是合成多C(sp)化合物的利器

环加成反应因为可以产生构建新的环体系以及立体中心而受到人们广泛的关注。这类反应在许多全合成中具有十分重要的应用,同时也是化学学生教育的关键组成部分。同样,碳-碳 (C-C) 交叉偶联方法因其可编程性、模块化和可靠性而成为合成不可或缺的一部分。另一方面,在药物开发领域,由于受到合成方法的限制,使得人们过多的依赖于交叉偶联反应,这进一步导致了富含碳原子且轨道以sp方式杂化的平面结构相比sp3杂化结构的更广泛应用。尽管环加成能够在一个步骤中引入多个碳sp中心,但它们的使用较少。这是由于受到特定类型环加成的特殊空间和电子规则的限制,环加成反应往往缺乏模块化。Phil S. Baran等人将环加成反应与C-C交叉偶联相结合,实现了构筑基元、天然产物和前导支架的模块化、对映选择性、可扩展和可编程的制备。

2. Science:基于砜试剂的C(sp)-C(sp)交叉偶联

交叉偶联化学广泛应用于药物、农用化学品和其他功能材料合成中的碳-碳键形成。最近,这类反应的单电子诱导版本已经被证明在C(sp)–C(sp) 键的形成中具有特别的作用。Phil S. Baran等人在该工作中报告了在镍催化自由基与芳基锌试剂的交叉偶联中使用砜来激活烷基偶联配偶体。事实证明,这种方法对氟烷基取代基的耐受性对于简化以前需要多个步骤、有毒试剂和非模块化逆合成蓝图的药物导向氟化支架的制备特别有利。五种特定的砜试剂有助于快速组装大量化合物,其中许多化合物含有具有挑战性的氟化模式。

3. Science:解锁五价膦,构建强大的寡聚核苷酸合成平台

硫代磷酸核苷酸已成为其天然磷酸二酯类似物的强大药理替代品,在反义寡核苷酸 (ASO) 治疗和环状二核苷酸 (CDN) 合成中具有重要的转化应用。这种手性基序的立体控制长期以来一直受到基于三价膦试剂作为寡核苷酸组装的唯一实用手段的限制。Phil S. Baran等人开发了一种完全不同的合成手性寡聚核苷酸的方法:他们发明了一种基于 P(V) 的试剂平台,用于可编程、无痕、非对映选择性磷硫掺入。该试剂系统的强大功能通过高效、廉价且操作简单的协议对各种核苷酸结构(包括 ASO 和 CDN)进行稳健和立体控制的合成展现出来。通过该平台,不同数量和立体异构体的寡聚核苷酸可以高产率、自动化的得到。例如,基于该平台,作者可以以23%的收率实现单一立体选择性的合成四个S构型的巯基取代的寡聚核苷酸,而使用基于三价膦平台的合成方法则只能合成多种立体异构体的混合物。

4. Nature:电化学法用于受阻醚类的合成

受阻醚对各种应用具有很高的价值;然而,它们仍然是化学空间中未被充分探索的领域,因为它们难以通过常规反应合成。然而,这种结构在药物化学中是一个十分重要的功能单元,因为对醚键的广泛取代防止了可能导致体内快速降解的不需要的代谢过程。Phil S. Baran等人在该工作中报告了一种合成受阻醚的简单途径。他们使用电化学氧化从简单的羧酸中释放出高能碳正离子。这些反应性碳阳离子中间体以低电化学势产生,在非酸性条件下捕获醇供体。这一过程可以形成一系列常规条件下难以获得的醚类化合物。在该工作中,作者通过这一电化学方法合成了80多种常规条件难以合成的醚类。此外,生成的碳正离子也可以被亲核试剂进攻,导致受阻醇甚至烷基氟化物的形成。使用这种方法可以大幅度简化某些工业化学品的合成路径,使相应化合物的合成步骤缩短,提高了合成的便利性及效率。

5. Science:一石二鸟,Birch还原生成产物和电

还原电合成在大规模应用于复杂有机底物方面面临着长期挑战。受到人们几十年来对锂离子电池材料、电解质和添加剂方面的研究的启发,Phil S. Baran等人将电池的基本原理应用于Birch还原。具体来说,Baran课题组在该工作中证明了使用牺牲阳极材料(镁或铝),结合廉价、无毒和水溶性质子源(二甲基脲),以及受电池技术启发的过充电保护剂三吡咯磷酸酰亚胺可以实现多种药物中间体及前体的克级量合成。该工作表明电化学还原条件相对于经典的电化学和化学溶解金属还原如何具有非常高水平的官能团耐受性,对于分子中所包含的多种官能团例如酯基、羟基、Boc保护的胺基以及羧基等等都具有良好的耐受性。此外,对于多种杂环体系也具有较好的兼容性。此外,该工作中的电化学还原条件可以应用于其他溶解金属型还原转化,包括McMurry耦合、还原性酮脱氧和环氧化物开环反应。

6. Science: 可编辑磷酸键的第二代五价膦基寡聚核苷酸合成平台

当前,基因疗法正在成为医学领域中越来越重要的疗法之一。目前已经有超过155项有效的临床实验证明了治疗性寡聚核苷酸药物的有效性。此外,美国食品药品监督管理局也已经批准了多种寡聚核苷酸药物。其中绝大多数都包含修饰的磷酸键。实验证明,非自然连接的磷酸键具有理想的生物学和物理特性,但这些结构使用亚磷酰胺化学通常难以获得。基于该课题组已经研发的用于合成巯基取代寡聚核苷酸的五价膦基合成平台,在该工作中,Baran课题组进一步优化了这一平台。他们报告了一种灵活高效的基于 [P(V)] 的平台,可以随意将多种磷酸键安装到寡核苷酸中。这种方法使用简单易得的试剂,不仅可以将手性磷酸键或外消旋的酰胺键,而且可以将任何手性或消旋的磷酸酯与天然磷酸二酯和二硫代磷酸酯键的任何组合安装到 DNA 和其他修饰的核苷酸聚合物中。

关于Baran教授成功的秘诀,小编认为最为重要的是对于所做工作和所从事领域的热爱和长期保持的激情。正如在接受采访时Baran教授表示的在大学时第一次接触有机化学就被“迷住”了,他把有机化学看做一门艺术,在那一刻,他觉得有机化学是他生命中最重要的东西。热爱是Baran教授在有机化学道路上出发的原始动力,也是支撑他随后在这一道路上始终保持激情的核心因素。因为热爱,Baran教授激情则是保证Baran教授在有机化学领域持续走下去的精神内核。无独有偶,他的同事,同样是有机合成方法学领域的大牛人物余金权教授也认为激情是在反复尝试和失败的打击中不断保持探索动力的最为重要的原因。作为科研工作者,除了这些站在科学前沿,带领学科不断前进的大牛和卓越优秀科学家们的工作思路值得后辈的学习和思考,同样重要的是他们对待科学研究的态度以及他们在科研道路上的发展阶段。这些科研大牛身上的闪光点同样值得后辈科研人员的借鉴,有利于他们在科研道路上避免不必要的弯路,助力他们辉煌的未来。

编者按:本文转载自微信公众号:高分子科学前沿(ID:Polymer-science),作者:高分子科学前沿 


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