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40款药物围剿新冠,谁才能终结疫情?

Anna Li

 转眼间,新冠肺炎疫情已经发生近三年了。

在这三年里,乔拜登取代了特朗普成为了总统,英国走完了脱欧的最后一程,“铁娘子”默克尔时代划下句点,东京奥运会在荒诞中落幕,北京冬奥会展示了雪上豪情,全球经济开始放缓……

疫情时代,每个细微的动向似乎都可以变成新闻焦点。

在新的历史条件下,新冠特效药和疫苗的相关研究和进展又重回人们视线。

特效药和疫苗,到底谁是战胜疫情的关键突破口?

逐步遇冷的中和抗体

自疫情以来,全球针对新冠病毒治疗药物的研发一刻也没有停止。目前新冠特效药的主流研发方向为中和抗体药物与小分子药物。

中和抗体药物是一种生物药品,作用方式通常是通过静脉注射(或皮下注射)的方式。它可以对免疫力受损或者免疫力差的人群,起到预防的作用。且半衰期较长,注射之后在一定时间内都具有效力。

中和抗体的特性意味着他的研发速度和应用速度快于小分子药物,开发难度与风险相对较低。

截止到2022年1月,全球已上市6种新冠中和抗体疗法,其中sotrovimab、卡西瑞单抗+伊德单抗、埃特司韦单抗+巴尼韦单抗、tixagevimab+cilgavimab获批美国EUA;处于III期临床、II/III期临床的项目共有12个。

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其中,美国通过EUA(紧急使用权)的方式快速将有效的中和抗体推到市场,目前也是全球中和抗体使用体量最大的国家。

而在中国,多家生物医药企业和科研团队也投入到这个研发的进程之中,并取得了一定成效。

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其中最值得关注的就是腾盛博药和清华大学、深圳市第三人民医院研发的鸡尾酒疗法——安巴韦单抗+罗米司韦单抗(BRII-196和BRII-198),这是中国首款上市的具有自主知识产权的新冠中和抗体联合治疗药物。

根据相关试验结果,该疗法对奥密克戎变异株的新分支BA.4和BA.5展现了很好的病毒抑制效果——只需非常低的抗体浓度(16.61微克/毫升)就可抑制90%的BA.4或BA.5毒株,达到了美国食品和药物管理局规定的有效标准。

然而,在资本市场上,中和抗体药物似乎“遇冷”。

在今年7月,腾盛博药发布公告称推进安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国的商业化销售后,二级市场上腾盛博药的股价却是跌跌不休,相较于去年12月10日43.10港元的收盘价,目前股价已下跌近80%。

诚然,中和抗体药物的市场并不小。2021年,再生元新冠中和抗体收入达到75.74亿美元,礼来也有22.39亿美元……全球销售额累计超百亿美金。

然而,由于新冠特点已有转变,主流毒株已从高毒性、相对较低传染性的原始株型进化为低毒性、但传染性极强的Omicron。Omicron的多变性导致大多数抗NTD中和抗体失去战斗力,也削弱了靶向RBD的中和抗体的中和能力。

这也导致,能够用于治疗Omicron变种毒株感染的中和抗体种类,越来越少。根据3月3日nature上发表的一篇文献,科研人员进行测试的19种中和抗体,17种都已经没有作用。

这也是为什么FDA相继停用了多款中和抗体。截至目前,FDA批准的5款中和抗体上市,只剩下阿斯利康的Evusheld和礼来的Bebtelovimab。

另一方面,中和抗体药物生产成本较高,由于需要低温冷藏,储存和运输成本也较高。这意味着其商业化之路困难重重,普通人能否负担得起是个大问题。

现阶段,美国新冠中和抗体的定价约为2000美金/疗程。而根据腾盛博药的相关公告,一克安巴韦单抗加上一克罗米司韦单抗的定价是低于1500-2000美金的定价,但基本上每人份也达到一万人民币。 

进击的小分子口服药

在中和抗体药物的研究不断进展的同时,自2021年秋季以来,小分子新冠药物也不时从幕后走向台前。

作为口服药,它具有抗病毒效果直接、生产成本和用药成本低、储运条件易满足、服用方便种种优势,因此被寄予终结疫情的厚望。

而在资本市场上,新冠小分子口服药也是继新冠疫苗之后又一个超级风口所在。根据相关券商预测,全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元。

2021年全球新增新冠患者约为1.8亿人,假设口服药物每疗程单价分别为500/300/100美元,对应市场空间分别为900/540/180亿美元。当前全球患病率为0.31%,若患病率下降到0.15%或者上升到0.45%,则对应市场规模分别为450/270/90亿美元、1350/810/270亿美元。

放眼全球,目前有多款口服新冠药物处于临床三期以后。进度最快的是默沙东的莫奈拉韦,其在2021-11-4在英国获批上市,此后获批美国EUA,是全球首个口服新冠药物。

而辉瑞的Paxlovid因为临床数据显示疗效突出,已经获批美国EUA,且在中国获批上市。 

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从治疗机制来看,口服新冠药物主要有以莫娜匹拉韦为代表的RdRp抑制剂和以Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂。这也是目前国内小分子新冠口服药的主要研发方向。 

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 国内药企在新冠口服药赛道上的竞争已进入白热化阶段,多家公司进入临床三期阶段,纷纷寻求机遇获批上市。而阿兹夫定似乎获得初步胜利——在今年7月,阿兹夫定在国内获批上市,和Paxlovid一起成为中国唯二批准的两款新冠口服药。

比较特殊的是普克鲁胺,它是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体(AR)拮抗剂,针对的靶点是AR靶点和其他的药物靶点。

虽然经历了临床试验中期分析结果未达到预期、总市值几乎蒸发了85%的风波,但开拓药业之后仍按原方案继续完成临床试验,并公布了“对于服药超过7天的全部患者,以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率”的实验结果。

然而,由于新冠口服药小分子药物的机制和路径选择相对复杂,个别药物的特殊安全性指标还是需要一些更长期、更复杂的检验。

就拿莫娜匹拉韦和Paxlovid来举例。辉瑞的Paxlovid瞄准的是3CL靶点,这个靶点比较新,安全性数据尚待进一步公布;而默沙东的莫娜匹拉韦作为一款核糖核苷类似物,存在导致基因突变的安全性担忧。

疫苗,必不可少

无论是中和抗体药物还是小分子药物,主要作用都是用于感染新冠病毒后的治疗,而防疫的重中之重则在于“防”,疫苗的作用一直不容小觑。

自2020年新冠病毒疫苗被研发出来并逐步进行推广以后,疫苗研发的脚步并没有停止。

截止到2022年1月,全球范围内至少在一个国家批准的新冠疫苗已经超过33个,主要包括灭活、重组蛋白、腺病毒载体、mRNA等技术路线,其中mRNA疫苗的有效性在基础免疫中效果最佳。

根据世界卫生组织官方网站显示,目前全球共有199个新冠疫苗在研项目,175个处于临床前阶段,共有13种新冠疫苗被列入紧急使用清单(EUL),其中中国研制的疫苗占了三席,分别是国药中生北京公司新冠灭活疫苗、北京科兴中维公司新冠灭活疫苗和康希诺生物股份公司重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体)。

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在国内,已经有13款新冠疫苗获得国家药监局批准附条件上市或纳入紧急使用,2022年多家企业获得了资格。

2022年3月1日,智飞生物制药的重组新型冠状病毒蛋白疫苗(CHO细胞)上市注册申请通过,该疫苗是首个获批的国产重组新冠病毒蛋白疫苗。

2022年9月4日,康希诺生物公司研发的吸入用重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体)作为加强针纳入紧急使用。

2022年12月4日,神州细胞自主研发的重组新冠病毒2价(Alpha/Beta变异株)S三聚体蛋白疫苗(项目代号:SCTV01C)经国家有关部门论证被纳入紧急使用。

2022年12月5日,万泰生物的鼻喷新冠疫苗、三叶草生物的新冠疫苗SCB-2019(CpG1018/铝佐剂)和成都威斯克生物医药的重组新型冠状病毒疫苗(Sf9细胞)威克欣都被国家药监局同意紧急使用。

除此以外,多家上市公司公布了新冠疫苗研发进展,其中最受瞩目的便是mRNA技术路线的新冠疫苗的研发

今年9月,由沃森生物和苏州艾博两家公司共同研发的mRNA疫苗AWcorna被印度尼西亚国家食品药品监管局授予紧急使用授权(EUA),这是我国首款获得紧急使用授权批准的mRNA新冠疫苗,标志着我国在这一新型疫苗技术路线方面取得的重大进展。

而中国其他疫苗厂商也在加速mRNA技术路线的研发。除了沃森和艾博之外,已获得中国药监部门的临床批件的还有康希诺、斯微生物、石药集团等。其中,康希诺的mRNA疫苗在国内处于二期临床阶段,斯微生物的mRNA疫苗处于一期临床阶段。

目前,在全球市场上,新冠疫苗、中和抗体、小分子口服药组成了有效的抗疫组合。一般来说,新药从研发到临床再到批准需要一个相当漫长的过程,业内也流传着“双十”——需要耗时十年,耗资十亿美金。而新冠疫情爆发三年时间如此多的科研进展,彼方尚有荣光在,相信战胜新冠病毒的那天就在不远的未来。

前瞻经济学人APP产业观察组

更多行业研究分析详见:

【1】《2022-2027年中国疫苗行业深度调研与投资战略规划分析报告》,前瞻产业研究院

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参考资料:

【1】《接近团灭:新冠中和抗体的今天,抗疫概念股的明天》,氨基观察

【2】《深度|中国新冠特效药研发冲刺:业内透露关键进展》,中新经纬

【3】《国产新冠疫苗增至13款 多家企业积极布局研发》,证券日报

【4】《首款中国mRNA疫苗在海外获批,中国临床进展如何》,第一财经


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