图源:摄图网
作者|青栎 来源|医曜
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人类正在试图翻越艾滋病这座大山。
随着“全球第七位艾滋病治愈患者”的出现,似乎人类距离攻克艾滋病的目标已经越来越近,但由于背后原理的缺失,干细胞疗法依然难以被视为攻克艾滋病的最终答案。
尽管如此,人类还是已经在艾滋病领域取得了巨大的成功。四十年前,艾滋病被视为死神,是患者死亡率接近100%的可怕疾病;而四十年后,全球已经有超过50种抗艾滋病治疗药物上市,它正在变成一种可控的“慢性病”。
在2016年的联合国大会上,各国表决通过了关于到2030年结束艾滋病流行的政治宣言,这曾被视为一个美好的愿望。但不久之前,吉利德披露了新药Lenacapavir的最新临床数据,能够实现HIV感染的100%阻断,这既是人类抗击艾滋病的重大突破,也为这份政治宣言增添了底气。
或许在2030年之前,我们真的可能攻克艾滋病。
01
“慢性病”策略
20世纪80年代初,美国疾病预防控制中心(CDC)在《发病率与死亡率周刊》上登载了5例特殊的病例报告,这些病人在出现胸闷气短、干咳不止、剧痛疱疹缠身等症状后,最终经治疗无效而全部死亡。
彼时,人们并不知道这种神秘疾病的名字,也不知道他的发病诱因,更不知道该如何治疗。直到1982年9月,CDC首次用获得性免疫缺陷综合征(AIDS)来称呼这一疾病,中文名称既是“艾滋病”。
艾滋病的发现立即引发了全球科学家的关注,为了弄清楚艾滋病的诱因,无数科学家投入到针对它的研究中。最终在1983年,法国和美国科学家先后发现了导致艾滋病的病原体——人类免疫缺陷病毒(HIV),并确认了这是一种由血液或性活动传播的疾病。
由于HIV病毒潜伏期极长,一旦被感染,就很难彻底清除,病毒会对人类免疫系统细胞发起攻击,使免疫系统遭到破坏,导致并发各种感染性疾病和肿瘤,进而导致死亡。根据联合国艾滋病规划署最新数据显示,自HIV开始流行以来,截至2022年,全球累计约有8560万人感染了HIV病毒,约4040万人死于HIV感染并发的相关病症上。
在艾滋病流行的初期,人类对此毫无办法,感染了HIV病毒就几乎等于宣告死亡。相关数据显示,在艾滋病并发现的最初5年中,美国共有2.9万名患者感染了艾滋病,其中2.5万人已经死亡。
为了对抗HIV病毒,药企迅速投入大量资金到HIV药物研发上,1987年首个抗艾滋病药物齐多夫定获批上市,从研发到临床运用只用了20个月时间。随后,更多的药物陆续被开发出来。
尽管HIV药物研发速度很快,但很快人们却发现了一个严重的问题,那就是仅靠单一药物并不能很好控制HIV感染,用药一段时间后,就会产生耐药性,血液中的病毒水平重新上升,并产生突变。这也使得人类好不容易看到的破局曙光再次暗淡。
总结了前人失败教训后,美籍华人何大一博士在1995年提出了一种新的想法,那就是“鸡尾酒疗法”。所谓鸡尾酒疗法指的是将三种以上不同作用机制的药物同时治疗HIV,使得HIV在体内的复制得到长期有效的抑制。
鸡尾酒疗法算得上是一种突破,因为自始至终西医的理念的提纯,而混合的思路实则正好与西医理念背道而驰。但最终实验数据表明,鸡尾酒疗法是针对艾滋病最佳的治疗方案。得益于“鸡尾酒疗法”的出现,彻底改变了艾滋病的治疗策略,在能及时药物治疗的情况下,艾滋病从绝症变成了可以长期控制的慢性疾病。
尽管疗效显著,但“鸡尾酒疗法”也存在服药种类多、剂量大、频次多等不足,给患者带来了不小的负担。在2006年,全球首个3合1片剂 Atripla获FDA批准上市,HIV患者的治疗从每日多次大量服药,变成了每日只需服用一次,患者用药依从性大幅提高。
此后,药企不断在提高用药依从性、改善药物安全耐受性方面继续探索研究,新药物层出不穷,形成了6大类50余种药物,包括:核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、膜融合抑制剂(FIs)、CCR5拮抗剂 (CCR5抑制剂)。
图:艾滋病药物一览,来源:财通证券
在人类长时间的努力下,艾滋病最终由“必死之症”慢慢转变为长期用药的“慢性病”。只要患者进行长期的药物治疗,艾滋病人和普通人无异,病毒载量极低,甚至检测不到,无法通过母婴传播,寿命也和普通人没有明显差别。
02
吉利德成王之路
在人类与HIV战斗的过程中,吉利德成为全球抗HIV之王。
纵观全球已经获批的HIV药物,吉利德、GSK、强生是名副其实的“三巨头”,其中吉利德更是以超过50%的市场份额成为HIV赛道的绝对王者。
吉利德成立于1987年,那一年正是首款艾滋病治疗药物齐多夫定问世的年份。尽管吉利德起步较晚,但却一直将重心放在抗病毒领域,并与艾滋病治疗药物结下了不解之缘。
之所以吉利德能在后来成为巨头企业,其核心原因正在于抗艾滋病药物替诺福韦酯(tenofovir)的成功。这款药物于2001年获得FDA的上市批准,并在上市次年就创造了2.3亿美元的营收纪录,三年之后更是突破了10亿美元大关,迅速帮助长期亏损的吉利德扭亏为盈。
正式看到了艾滋病领域的机会,吉利德在一年之后用替诺福韦酯赚来的4.6亿美元并购了另一家聚焦艾滋病的药企Triangle公司,并获得了它的抗艾药物恩曲他滨(emtricitabine),这款药物在2003年成功上市。
受当时鸡尾酒疗法的思路影响,吉利德也在2004年推出了替诺福韦和恩曲他滨的组合药物Truvada,该产品能够降低人体内的病毒量。此外,Truvada还能一定程度上预防健康人群感染HIV,在2012年被正式批准用于预防艾滋病感染,这直接激活了Truvada的营收增长。此后,Truvada完全垄断了艾滋病预防药物市场,2014年年销售额突破33亿美元。
2006年,吉利德鸡尾酒疗法再次升级,依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦“三合一”药物Atripla获批上市。每日只需口服1次,迅速成为畅销药物,2013年达到36亿美元的巅峰销售额。
此后吉利德持续推出“替诺福韦”为基底的HIV迭代鸡尾酒疗法,包括Complera(2011年)、Stribild(2012年)、Tybost(2014年)、Descovy(2015年)、Genvoya(2015年)、Odefsey(2016年)、Biktarvy(2018年)。凭借这些药物组合,将原来的艾滋病治疗药物龙头葛兰素史克打得节节败退,成为当之无愧的艾滋病治疗药物新龙头。
这其中,2018年上市的全新一代“三合一”复方抗艾滋病药物必妥维(Biktarvy),属于72小时艾滋病紧急阻断药,适用于艾滋病初期、急性期、恢复期的治疗。获批上市后不到2年时间,就迅速成为全球处方量最大的艾滋病治疗药物。2023年销售额达到118亿美元,占吉利德总收入的近4成;2024年一季度 Biktarvy继续保持10%的增速,销售额达到了29亿美元。
图:吉利德HIV产品历史销售一览,来源:锦缎研究院
纵观吉利德的艾滋病治疗药物管线,后一代产品出现基本都是在前一代产品专利即将到期,并在仿制药上市前,大力推动患者处方从旧产品转向新产品,新旧产品完美交接。在这种研发战略下,艾滋病治疗药物成为吉利德最重要的收入来源。2023年,吉利德全年产品销售收入269亿美元,其中艾滋病治疗药物的销售额达到182亿美元,占比达到67.7%。
03
低成本消灭才是胜利
对于吉利德而言,疗效太好也并不是一件好事。
在2011年时,吉利德以112亿美金的天价收购了生物药企 Pharmasset,并在2013年推出了第一个丙肝革命性药物索非布韦(Sovaldi),该药物将丙肝的治愈率从 50%-80%提高至90%以上。上市的第一年,Sovaldi销售额便突破百亿美元,成为全球最畅销药物之一。
随着第二代、第三代产品Harvoni和Epclusa问世,更是将丙肝治愈率提高到了几乎100%,彻底颠覆了丙肝的治疗格局。凭借革命性的药物,2015年吉利德营收达到顶峰326亿美元,一跃成为全球十大药企之一。
然而,随着越来越多的丙肝病人被治愈,丙肝药物市场也随之萎缩,吉利德的业绩也如昙花一现,到2019年丙肝业务营收仅剩 29.36亿美元。
HIV是吉利德的根基,它当然不想重蹈丙肝的覆辙,但吉利德也没有选择的余地。
基于联合国提出2030年消除HIV流行的目标,研发长效治疗药物成为预防HIV感染的重要趋势。2021年,美国FDA宣布批准由另一家HIV领域龙头药企ViiV(GSK、辉瑞与盐野义制药的合资)开发的、每两个月注射一次的cabotegravir,用于HIV的暴露前预防。这是首款无需每日服药,就能预防HIV感染的疗法,为终结艾滋病流行开启序幕。
面对潜在威胁,吉利德也拿出了研发已久、每半年注射一次的Lenacapavir。临床试验结果显示,Lenacapavir组的2134名女性中,无一例HIV感染,并且药物总体耐受性良好,没有发现显著或新的安全问题。如果这款药物得以获批上市,那么艾滋病疗法或将遭遇全面重塑,甚至有望彻底攻克这个疾病。
当然,人类终结艾滋病的手段不仅只有长效治疗药物。
在预防领域,随着技术革新,基于重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗(包括mRNA疫苗)、整合疫苗等多种技术手段的疫苗都展现出不错的前景,目前正进行临床试验。
在治疗领域,通过骨髓移植,或者通过基因编辑技术对血液和骨髓干细胞进行改造,帮助艾滋病人形成一个足以抵抗病毒的免疫系统,让彻底治愈艾滋病成为可能。全球第七位艾滋病治愈患者正是干细胞受益者。
无数科学家不懈的努力,让曾经令人闻风丧胆的艾滋病不再可怕,甚至干细胞疗法已经让多名HIV患者痊愈。但艾滋病最泛滥的地方,正是那些缺医少药的贫穷国家,人们不可能接触到最前沿、最有效的防治手段,要想彻底消灭艾滋病,不仅需要吉利德这样的创新药企,还需要更多药企共同努力,生产出价格更低,更有效的优秀药物。
人类攻克艾滋病的目标不仅在于治愈,更在于低成本的治愈。
编者按:本文转载自微信公众号:医曜,作者:青栎